סקירת מחקרים מובילים בנושא הטיפול במגנזיום להורדת שיעור וחומרת תסמונת שיתוק המוחין ביילודים פגים.
ד”ר יורי פרליץ, פרופ’ משה בן עמי | 13.11.2020
שיתוק מוחין (Cerebral palsy) הוא תסמונת המאופיינת בפגיעה מוחית המובילה לפגיעה מוטורית, לשינוי בתנוחת הגוף ולמגבלות בתנועתיות של האדם הפגוע. שיתוק מוחין הוא הסיבה המובילה לנכות קשה בעלת השלכות רפואיות, רגשיות וכלכליות משמעותיות. לידה מוקדמת מהווה גורם סיכון משמעותי להופעת תסמונת שיתוק המוחין ושבוע ההריון בלידה נמצא ביחס הפוך לשכיחות ולחומרת התסמונת.
בשנים האחרונות, כשליש ממקרי שיתוק המוחין מתרחשים בתינוקות שנולדו בלידה מוקדמת מאוד. החל משנת 1995, מספר מחקרים תצפיתיים דיווחו על ירידה בשיעור מקרי שיתוק המוחין לתינוקות אשר אמהותיהם טופלו סמוך ללידתן במגנזיום סולפאט בהוריה של טיפול טוקוליטי או מונע פרכוסים ואשר נולדו בשבוע הריון מוקדם מאוד. תוצאות מחקרים אלה היו סותרות. כלומר, חלקם הראה ירידה משמעותית בשיעור הופעת שיתוק המוחין וחלקם לא הצביע על מגמה זו. כדי לנסות ולהגיע למסקנות חד משמעיות בנושא חשוב זה, בוצעו בשנים האחרונות חמישה מחקרים פרוספקטיביים, מבוקרים, שכללו מספר גדול של מקרים. ביוני 2009 פורסמה מטה-אנליזה של חמשת מחקרים אלה. במאמר סקירה זה נסכם את המחקרים המובילים בנושא הטיפול במגנזיום להורדת שיעור תסמונת שיתוק המוחין ביילודים פגים וננסה להגיע למסקנות בנושא חשוב זה.
מאפייני המחקרים
שני מחקרים בוצעו בארצות הברית, מחקר אחד בכל אחת מהמדינות צרפת11, אוסטרליה/ ניו זילנד9 ומחקר ה-MAGPIE, מחקר רב מרכזי בינלאומי אירופאי. כל המחקרים היו כפולי סמיות, בעלי שיטת רנדומיזציה ממוחשבת ובעלי ענף פלצבו. בכל המחקרים נכללו יילודים שנולדו בגיל הריון קטן מ-34 שבועות הריון (<34 שבועות-970 יילודים, <33 שבועות-688, <32 שבועות-2,444, <30 שבועות-1,255 יילודים). הריונות מרובי עוברים נכללו בכל המחקרים.
האטיולוגיות המובילות ללידה מוקדמת היו לידה מוקדמת מסיבה לא ידועה או לאחר פקיעת קרומים מוקדמת. במחקר ה-MAGPIE נכללו יולדות עם פרה-אקלמפסיה בלבד שילדו לאחר זרוז או בניתוח קיסרי.
ההגדרה והמאפיינים לאבחנת תסמונת שיתוק המוחין נקבעו בפירוט בארבעה מחקרים רופא ילדים קבע את האבחנה של תסמונת שיתוק המוחין בכל המחקרים, בגיל בין 18 חודש ל-24 חודש (גיל מתוקן) של היילודים.
מינון ההעמסה, האחזקה והפסקת המגנזיום סולפאט שונה במחקרים השונים. העמסת המגנזיום נעה בין 4 ל-6 גרם ומנת האחזקה – 3-1 גרם לשעה. התרופה ניתנה עד ללידה, עד 24 שעות לאחר הלידה, ובמידה שלא התרחשה לידה לאחר 12 שעות, הופסקה. ממוצע הטיפול הכולל במגנזיום היה 50-4 גרם.
התוצאות העיקריות
סך הכל דווחו שיתוק מוחין, תמותה ותחלואת יילודים ותינוקות ל-5,357 תינוקות ב-4,796 לידות מוקדמות פחות מ-34 שבועות הריון. הסיכון ללידת תינוק שיפתח תסמונת שיתוק מוחין נצפה נמוך באופן משמעותי בקבוצת היולדות שטופלו במגנזיום סולפאט בהשוואה לקבוצת היולדות אשר לא טופלו (3.9 אחוזים לעומת 5.6 אחוזים; RR 0.69; 95% CI, 0.55-0.88). מספר היולדות בסיכון ללידה מוקדמת שיש לטפל כדי למנוע מקרה אחד של שיתוק מוחין הוא 52 31-154 CI 95%)).
הסיכון הנמוך ביותר לשיתוק מוחין נצפה בתת קבוצה של שלושה מחקרים (3,981 תינוקות) שכללו יולדות אשר טופלו בגיל הריון קטן מ-32 שבועות ובתת קבוצה של ארבעה מחקרים שבהם מינון המגנזיום הממוצע הכולל היה גבוה מ-4 גרם. לא נמצאו שינויים מובהקים סטטיסטית בהופעת תסמונת שיתוק המוחין בתת קבוצה של שני מחקרים שבהם היולדות טופלו במגנזיום במינון ממוצע כולל של 4 גרם או פחות או בגיל הריון צעיר או שווה ל-30 שבועות הריון. בשלושה מחקרים (4,387 תינוקות) תואר הקשר בין חומרת תסמונת שיתוק המוחין והטיפול במגנזיום. חומרה בינונית וקשה אירעה משמעותית פחות בקבוצת היולדות אשר טופלו במגנזיום סולפאט מאשר בקבוצת הביקורת, מספר היולדות לטיפול להורדת רמת החומרה מבינונית/ קשה לקלה ליילוד אחד – 74 (2.1 אחוזים לעומת 3.2 אחוזים; RR 0.64; 95% CI, 0.44-0.92). הסיכון לפתח שיתוק מוחין בדרגה הקלה היה נמוך ב-26 אחוז בקבוצת הטיפול במגנזיום לעומת קבוצת הביקורת, אך ללא מובהקות סטטיסטית (RR ;0.74 95% CI, 0.52-1.04). לא נצפה שינוי בשיעור התמותה הכללי של התינוקות מתחת לגיל שנתיים בקבוצות הטיפול והפלצבו (15.1 אחוזלעומת 14.8 אחוז; RR 1.01; 95% CI, 0.89-1.14).
תוצאת השילוב בין תמותה והופעת שיתוק מוחין היה נמוך במעט בקבוצת הטיפול בהשוואה לקבוצת הביקורת (19.0 אחוז לעומת 20.4 אחוז) ללא מובהקות סטטיסטית.
בהריונות תאומים, לא הושגה משמעות סטטיסטית בהורדת שיעור שיתוק המוחין עם טיפול במגנזיום (0.73 RR ; 95% CI, 0.27-1.92).
התוצאות המשניות
יילודים – לא נצפו תופעות לוואי בשיעור גבוה יותר בין שתי הקבוצות, פרט לאנטרו-קוליטיס נמקית אשר תוארה בשיעור גבוה יותר אך ללא משמעות סטטיסטית בקבוצת הטיפול (7.1 אחוזים לעומת 5.9 אחוזים; RR 1.23; 95% CI, 0.98-1.54).
איחור או חוסר תפקוד מוטורי גס בגיל שנתיים היה נמוך, מובהק סטטיסטית בקבוצת התינוקות שטופלו במגנזיום סולפאט (שלושה מחקרים, 4,387 תינוקות, 2.6 אחוזים לעומת 4.2 אחוזים; RR 0.6; 95% CI, 0.43-0.83). המספר המינימלי לטיפול בכדי למנוע חוסר תפקוד מוטורי גס ליילוד אחד – 53. לא נצפו שינויים מובהקים סטטיסטית במשתנים אחרים הקשורים להתפתחות נוירולוגית בין שתי הקבוצות, כגון התפתחות מנטלית, פסיכומוטורית, עיוורון וחירשות.
אימהות – שיעורי תמותה אימהית, דום לב או נשימה, בצקת ראות, דיכוי נשימתי, דימום מוגבר לאחר הלידה ושיעור הניתוחים הקיסריים היו דומים בין קבוצת היולדות שטופלו במגנזיום בהשוואה לקבוצת הביקורת. בקבוצת הטיפול נצפתה עלייה של כ-50 אחוז בשיעור טכיקרדיה ותת לחץ דם, ותופעות לוואי נוספות כתוצאה מהטיפול במגנזיום.
המשמעות הכלכלית של הטיפול
האגודה האמריקאית לתסמונת שיתוק המוחין מעריכה שכ-8,000 תינוקות נולדים מדי שנה בארצות הברית עם שיתוק מוחין, וכרבע מהם (2,000) נולדים לפני שבוע 34 להריון. לכן, במידה שכל היולדות שילדו לפני 34 שבועות הריון יקבלו טיפול במגנזיום סולפאט, מספר התינוקות שיפתחו שיתוק מוחין יקטן מדי שנה בכ-30 אחוז (620 תינוקות). יש לטפל ב-52 יולדות לפני 34 שבועות הריון כדי למנוע מקרה אחד של שיתוק מוחין.
ממחקר עדכני שפורסם על ידי הקוכרן ב 2009 ואשר כלל בסך הכל 6,145 תינוקות שנכללו במחקרים פרוספקטיביים, כפולי סמיות ומבוקרים שבדקו את השפעת הטיפול במגנזיום על התחלואה הנוירולוגית, הסיקו המחברים שהטיפול במגנזיום מוריד את שיעור התחלואה בשיתוק מוחין ב-32 אחוז
(RR 0.68, 95% CI 0.54-0.87), שיעור מובהק סטטיסטית. בסיכום תוצאות ארבעת המחקרים שבהם ניתן המגנזיום בהוריה ספציפית להגנה נוירולוגית, נצפתה ירידה מובהקת סטטיסטית של תמותת העוברים או התינוקות בקבוצת הטיפול (RR, 0.85; 95% CI, 0.74-0.98). יש לציין כי רוב התינוקות שנכללו בסקירת הקוכרן נכללו גם במאמר סקירה זה.
סיכום ומסקנות
קיימות הוכחות משכנעות מאוד שמגנזיום סולפאט אשר ניתן ליולדות בסיכון גבוה ללידה מוקדמת לפני 32 שבועות הריון מוריד את הסיכון להופעת שיתוק מוחין בדרגה בינונית וקשה בכ-30 אחוז. ההוכחות המשמעותיות ביותר לירידה בשיעור שיתוק המוחין היו בקבוצת היולדות שטופלו בהוריה ספציפית למניעת פגיעה נוירולוגית (ולא כחלק מהטיפול בלידה מוקדמת או למניעת פרכוסים). מתן המגנזיום לא שינה את שיעור תמותת התינוקות, עובדה השוללת את מות התינוקות עם שיתוק מוחין קשה כסיבה אפשרית לירידה בשיעור שיתוק המוחין הכולל בקבוצת הטיפול.
מתן הטיפול במגנזיום לא גרם לתופעות לוואי משמעותיות לאמהות, או לתינוקות עד גיל שנתיים, פרט לנטייה לשיעור גבוה יותר של אנטרוקוליטיס נמקית, וזאת ללא משמעות סטטיסטית. לא נצפה שיעור גבוה יותר של תמותת אמהות או תינוקות עד שנתיים מהלידה בקבוצת הטיפול לעומת קבוצת הביקורת.
על סמך תוצאות עבודות המחקר ומאמרי הסקירה המופיעים בספרות, האגודה האמריקנית למיילדות וגינקולוגיה (ACOG) קבעה ב 2012 כי יש מקום להציע טיפול במגנזיום סולפאט במקרים של לידה מוקדמת לפני שבוע 32 כדי להפחית את הסיכון להופעת תסמונת שיתוק המוחין לאחר הלידה. עם זאת, יש לזכור כי שיתוק מוחין הוא תסמונת עם מספר רב של אטיולוגיות וכי הטיפול במגנזיום סולפאט לא יכול כמובן למנוע את הופעתה בכל המקרים.
ד”ר יורי פרליץ, פרופ’ משה בן עמי. מחלקת נשים ויולדות, המרכז הרפואי ע”ש ברוך פדה, בית החולים פוריה. הפקולטה לרפואה ע”ש עזריאלי, צפת, אוניברסיטת בר אילן – רמת גן.
