ק. ג’. בנרג’י, MBChB MRCPCh MSc, C Glasson B App Sc, SJ O’Flaherty FRACP FAFRM, מחלקת השיקום בבית החולים לילדים בווסטמד, סידני, אוסטרליה

* ליצירת קשר עם הכותב הראשי במחלקה הנוירולוגית בבית החולים לילדים “בירמינגהם”, סטילהאוס ליין, בירמינגהם, B4 6NH, אנגליה

אימייל:katiebanerjee@blueyonder.co.uk

מטרת מחקר זה הייתה לקבוע, האם טוקסין הבוטולינום A (BTX-A), המוזרק אל הפרוטיד ואל בלוטות הרוק בלסת התחתונה של ילדים נפגעי CP בני 6-16, נפגעי CP, הסובלים מריור פתולוגי מובהק יחסית, מפחית את עוצמת הריור שלהם ומשפר את איכות החיים שלהם. גויסו 20 ילדים (10 בנים ו-10 בנות, שגילם הממוצע 10 וחודש (סטיית תקן: 3 שנים ו-8 חודשים), טווח: 6 שנים וחודש-16 שנים ו-7 חודשים) נפגעי CP, המזוהים כסובלים מריור יומיומי מובהק (בעלי 6 נקודות לפחות בסקאלות התדירות/החומרה של הריור). BTX-A (2 U/קילוגרמים, מקסימום 70 U) הוזרק בהרדמה תוך שימוש באולטרה-סאונד (1.4 U/קילוגרמים ו-0.6 U/קילוגרמים, אשר חולקו בין הפרוטיד לבין בלוטות הרוק בלסת התחתונה בהתאמה). 19 ילדים עברו את המחקר עד תום: 15, הסובלים מקוואדרופלגיה ספסטית ((Gross Motor Function Classification System (GMFCS) ברמה 5), אחד, הסובל מדיסטוניה (GMFCS ברמה 5), אחד, הסובל מהמיפלגיה (GMFCS ברמה 2), ושניים, הסובלים מדפוס מעורב של CP (GMFCS ברמות 3 ו-5). הריור נבדק ב-5 שיטות בסיסיות כעבור 4 וכעבור 12 שבועות מאז הזריקה. הנקודות בבדיקת איכות של תדירות הריור ושל חומרתו הראו ירידות מובהקות מבחינה סטטיסטית תוך 4 שבועות (p<0.001) ותוך 12 שבועות (p=0.006). בדיקת ניקוד איכות החיים (שנמדדה על-ידי הורים ועל-ידי מורים בנפרד) הניבה אף היא שיפור מובהק (p<0.001 ו- p=0.023בהתאמה). בדיקות איכות הראו, כי מדי יום ביומו השתנה באופן מובהק מספר הסינרים/הצעיפים [שנדרשו] תוך 4 שבועות (p<0.001). לזריקות עצמן לא היו תופעות לוואי, 89% מההורים ומהילדים ייחלו לזריקות BTX-A מעמיקות יותר אל תוך בלוטות הרוק בעתיד. אנו מסיקים, כי זריקות BTX-A אל תוך בלוטות הרוק, אל תוך הפרוטיד ואל תוך בלוטות הרוק בלסת התחתונה יכולות להפחית את הריור בקרב ילדים נפגעי CP ואת הריור הפתולוגי היחסי של כל אחד, מה שמוביל לשיפור באיכות החיים שלהם.

הריור הפתולוגי (sialorrhoea) מתואר כריור במצב ערות, בקרב ילד בן יותר מ-14. ריור, אשר נגרם על-ידי ריור פתולוגי יחסי, יכול להיות בעייתי בקרב חלק מהילדים, הסובלים מלקות נוירולוגית. דווח, כי הדבר קורה בקרב 10% עד 37% מהילדים נפגעי ה-CP, במיוחד בקרב אלה הסובלים ממגבלה התפתחותית בינונית, או חמורה2. בסקר, אשר נערך לאחרונה  באנגליה, של 160 ילדים מבתי ספר מיוחדים, סבלו 58% מהילדים מריור ו-33% סבלו מריור חמור. מרבית הילדים הללו היו נפגעי CP קוואדרופלגיה ספסטית3. מחקרים בדבר בליעה בקרב ילדים נפגעי CP נוגעים בשלושה תחומי קושי: סגירת שפתיים בלתי מושלמת,

לחץ נמוך בעת יניקה ועיכוב ממושך בין היניקה לבין שלב הגמילה4. בקרב ילדים אלו יכול ריור להחמיר בגין סגירת השיניים, בגין שליטה מעטה בראש, בגין רגישות תחושתית מעטה בפה ובגין נעיצת לשון באופן קבוע.

ריור פתולוגי יכול להוות סוגיה קלינית, חברתית, לימודית ורגשית חשובה לילדים ולהוריהם. ילדים עלולים להיחנק מרוק, או לשאוף אותו. ריור חמור עלול להוביל להפרעה מקומית בעור, לזיהום סביב הפה, או סביב הסנטר, ואם קיים אובדן נוזלים מובהק, להתייבשות. סוגיות פרקטיות כוללות שינוי מתמשך בסינרים/בצעיפים, המגינים על הצוואר, או בביגוד לחלק הגוף העליון. ריור חריג לעבר המגש של הילד [של כיסא הגלגלים], או לעבר השולחן שלו, יכול להשליך על יכולתו לבצע ביעילות את מטלות בית הספר עד תומן. לריור מובהק יכול אף להיות כיסוי פסיכו-סוציאלי, הגורם מבוכה לילדים ולהוריהם, להגביל קשר פיזי ישיר ולהוביל לבידוד חברתי.

הטיפולים בריור בהווה בילדים כוללים: תכניות שינוי התנהגותי, לשיפור מנח הגוף, מניפולציה אורו-מוטורית, טכניקות חוסר רגישות, שימוש במכשירים לפה5,6, טיפולים תרופתיים, כגון תרופות אנטי-קוליגניות, הניתנות דרך הפה, או באופן מקומי7, ובמקרים חמורים אפשרויות כירורגיות, כגון כריתת בלוטות הרוק, כגון נוירוקטומיה טרנס טימפנית של עצב מיתר התוף, כגון קשירה הדוקה, או כגון ניתוב מחדש, ויותר באחרונה, כגון צילום קרישה בלייזר של הפרוטיד8.

טוקסין הבוטולינום A (BTX-A) נראה כמשפיע על הצטלבות העצבים והבלוטות במחקרים על בעלי חיים בגרימת ירידה בלתי הפיכה בעליל בשחרור האצטילכולין בקצות העצבים הפרסינפטיים9. הזרקות BTX-A אל תוך הבלוטות שימשו מבוגרים, הסובלים מריור חריג לאור מחלת הפרקינסון, מקרצינומה בראש ובצוואר, ממחלות נוירודגנרטיביות ומשבץ, בעודן בעלות תופעות שליליות ספורות. הן יכולות להפחית את הריר ולשפר את הריור תוך 4, או תוך 5 חודשים לכל היותר, ללא שינויים גדולים בפרנכימה בבלוטות הרוק10. כל המחקרים עד כה הראו, כי שימוש בזריקות BTX-A אל תוך בלוטות הרוק בקרב ילדים, אשר הראו תוצאות מעודדות, הניב במקרים רבים שיפור קליני בריור ותופעות לוואי מעטות11-18.

השאלות, אשר נותרו ברמת תועלת זריקות ה-BTX-A, אודות השליטה ברוק ואודות משך השפעתן. נגרס, כי ישנו שינוי אישי נרחב יותר בטווח זמן היעילות, בהשוואה לזריקות אל תוך השרירים15.

מחקרים קודמים העלו את האפשרות של השפעה ארוכת טווח על הצטלבות העצבים והבלוטות12,19. הסמיכות המתאימה של השימוש ב-BTX-A בזריקות אל תוך בלוטות הרוק לא הובהרה. אם נמצאים בשימוש מינונים נמוכים, יתכן, כי יידרשו  זריקות הגברה18. ההשפעות המוחלטות של BTX-A על שילוב הרוק ועל היגיינת הפה לטווח הארוך לא הוערכו.

המחקר הבא העריך, האם מינון תלוי מסת גוף של BTX-A יכול להינתן בבטחה וביעילות לילדים נפגעי CP במערך קליני בלי הצורך בהרדמה כללית. מחקר זה גם העריך, האם מובילה ירידה בריור לשיפור בעל ערך באיכות החיים של ילדים ובקריירות שלהם.

שיטה

זה היה מחקר תיאורי, שבו לא הוסתר המידע מהמשתתפים.

משתתפים

ילדים נפגעי CP בין גיל 6 לבין גיל 16, הסובלים מריור חמור מדי יום ביומו והמקבלים ניקוד של 6 לכל הפחות בסקאלות תדירות הריור וחומרתו (טבלה 1)11,13, היו זכאים להיכלל במחקר. למשתתפים אסור היה לדבוק בהתוויות נגד ה-BTX-A, הם לא נטלו תרופות אנטי-קוליגניות במהלך החודשים, שקדמו למחקר, ולא עברו ניתוח פה ולסת קודם, אשר עלול להפריע לייצור הרוק, או לזרימתו.

ילדים הוצאו, אם: הייתה להם הוכחה לדיספגיה חמורה (ואם היו תלויים בהאכלה), אם הבליעה תורגלה על-ידי מרפא בדיבור, או על-ידי מטפל שפתי, כשאינה בטוחה. קיומה של מחלה נוירו-שרירית מתקדמת, או של חולשה עמוקה של שרירי הפנים, של כל פתולוגיה אחרת של בלוטות הרוק, של בעיות ריאות מובהקות, של הזרקת BTX-A ב-3 החודשים, שקדמו למחקר, או של תגובה שלילית מהעבר ל-BTX-A.

ילדים גויסו בגלל מגבלה פיזית, בגלל נזק מוחי, בגלל טוקסין הבוטולינום ובגלל ההתמודדות עם שיקום השרירים במחלקת השיקום בבית החולים לילדים בווסטמד, סידני, אוסטרליה. אפוטרופוס חוקי (ומטופל, אם הוא מוסמך לכך) נתן הסכמה מדעת בטרם ההשתתפות במחקר והסכים לעבור הערכה בסיסית, זריקה ואחר הערכות כעבור 4 וכעבור 12 שבועות מאז הזריקה. מחקר זה אושר על-ידי וועדת האתיקה של בית החולים לילדים בווסטמד.

טבלה 1- סקאלות תדירות הריור וחומרתו

תדירות:

1= אף פעם

2= לפעמים

3= בתדירות גבוהה (חלק מהיום)

4= תמיד

חומרה:

1= יבש (היעדר ריור)

2= קל (שפתיים רטובות בלבד)

3= חמור (הריור עובר לבגדים רטובים)

4= פזרני (הריור עובר לידיים רטובות, למגש רטוב ולחפצים רטובים)

טבלה 2- הערכת איכות החיים של ההורים ושל הילד, שיש לבצע

שאלות

1. האם יש להחליף סינרים, או חולצות, במשך היום כתולדה ישירה של הריור?

2. עד כמה מפריע הריור לאכילת המטופל/לשתייתו?

3. כמות הגירויים בעור מפאת ריור חריג

4. האם סובל המטופל מנשימה לקויה ומריח רע עקב הרוק על הבגדים?

5. האם פעולותיו בבית מוגבלות בעקבות הריור?

6. האם פעולותיו מחוץ לבית מוגבלות בעקבות הריור?

7. האם הקשר הקרוב של אנשים אחרים (של בני המשפחה ושל אנשים, שאינם בני משפחה) מוגבל, או מנוע בכל דרך שהיא, בעקבות הריור של הילד?

ארבע תשובות אפשריות לכל שאלה

1. אף אחת/בכלל לא

2. בצורה קלה/לעיתים

3. בתדירות בינונית/גבוהה

4. בצורה חמורה/רוב הזמן

אמצעים

בדיקות ריור מורכבות מאמצעים כמותיים ואיכותניים של ריור הילד ברמה בסיסית, כעבור 4 וכעבור 12 שבועות מאז הזריקה. שאלוני איכות חיים מולאו ברמה בסיסית בתום 12 שבועות מאז תקופת המחקר.

ההערכה הבסיסית כללה בדיקה רפואית מקיפה, הערכת דיבור ובליעה. הדבר חזר על עצמו כעבור 4 שבועות מאז הזריקה. הילדים גם עברו בדיקת שיניים בראשית השתתפותם לשלילת כל פתולוגיה של הפה, אשר יכלה להחריף את ריור הילד. אותו רופא (KJB), אותו פתולוג דיבור (CG) ואותו רופא שיניים ביצעו את כל הבדיקות האלה לווידוא ההמשכיות בין המטופלים.

בדיקות ריור בוצעו בבוקר, בערך באותה שעה בכל יום. המשתתפים נתבקשו, שלא ליטול מאום אל פיהם, גם לא באמצעות צינור הזנה, למשך שעה למצער טרם הבדיקה. כל ילד נבדק באותו חדר, בעוד ישב באותו מנח ובעוד ביצע פעולה דומה בכל ביקור. כל מחלה בין זמנית אובחנה בשעת הבדיקות.

הערכות כמותיות בוצעו בשלוש דרכים:

שקילת הרוק, חישוב כמות הרוק12,13 וספירת מספר הסינרים/הצעיפים, אשר הוחלפו מדי יום ביומו. הרוק הצטבר על סינרים, המשמשים בטיפולי שיניים, המוצמדים לבגדיו של הילד בקליפסים. סינרים יבשים נשקלו בשקית פלסטיק חסינת מים בבוקר ההערכה. מסת הרוק, שנמדדה בסינר, המשמש בטיפולי שיניים, לפרק זמן בן 30 דקות, חושבה כ- 0.0001 גרמים בקירוב. אחרי ההערכה הונחו הסינרים בשקית הפלסטיק שלהם ונשקלו מחדש לאלתר באותן סקאלות.

הסינרים תמיד נאחזו בכפפות לטקס למניעת מעבר לחות מכפות הידיים, או מהאצבעות. מנת הרוק חושבה תוך מתן תשומת לב להימצא רוק, או למחסור בו, תחת שולי השפתיים במרווחי זמן של 15 שניות לאורך 10 דקות. אותה צופו (KJB) ביצע מדידה זו בכל פעם בתצפית ישירה. מספר הסינרים/הצעיפים, אשר הוחלפו בכל יום, נספר על-ידי המטפל הראשוני ברמה בסיסית כעבור 4 שבועות מאז הזריקה.

התבצעו הערכות כמותיות, על-פי ניקוד תדירות הריור וחומרתו11,13 ועל-פי שאלון איכות החיים, אשר מולא על-ידי המטפל הראשוני (או על-ידי הילד במידת האפשר) ועל-ידי המורה של הילד, או על-ידי הסייעת שלו בכיתה (טבלה 2).

הליכים

כל הזריקות ניתנו תחת אולטרה-סאונד על-ידי אותו בעל מקצוע תוך שימוש במתמר ליניארי

של 5 הרץ. משחת ליגנוקאין-פרילוקאין טרופית להרדמה (EMLA, אסטרהזניקה, אוסטרליה) נמרחה על העור בכסתה את הבלוטות. כל ילד הורדם ב- midazolam(0.5 מיליגרם/קילוגרמים עד המינון, המירבי, של 10 מיליגרם) ובגז פחמן דו חנקני.

סך כולל של 2U /קילוגרמים (למקסימום של 70 U) של BTX-A (בוטוקס, Allergan, אוסטרליה) שימש לכל ילד ונפוץ בין שתי בלוטות כדלקמן: 1.4U /קילוגרמים חולקו בין שתי בלוטות הפרוטיד: 0.6U /קילוגרמים בין שתי הבלוטות התת לסתיות.

בשתי הזריקות היה BTX-A בשימוש בכמות של 2 מיליליטר תמיסת מלח של 0.9% ל-100 U. הזריקות ניתנו תוך שימוש ב- BD Ultrafine II (Becton Dickenson, NJ, ארצות הברית) במזרק, המכיל 0.3 מיליליטר אינסולין, אשר אליו מחוברת מחט בקוטר 0.3 מילימטרים* 8 מילימטרים.

תוך שימוש באולטרה-סאונד נמדד עומק הבלוטות בשטח העור והותווה מנח כלי הדם, הקרובים אליהן בסריקת דופלר. כל ילד קיבל 6 זריקות: אחת למרכז כל בלוטת רוק ו-2 זריקות לכל בלוטת פרוטיד (לגוף ולקצה הבלוטה). ההליך בוצע בשעות היום. הורים, או מטפלים, נכחו בכל הפעמים, והילדים היו מסוגלים לאכול ולשתות מיד לאחר מכן.

ניתוח סטטיסטי

כוחו של ניתוח המחקר חושב תוך הבאה בחשבון של שיעור נשירה בן 25% לכל היותר. הניתוחים, אשר התבססו על הכוונה לטפל, בוצעו והנשירות נחשבו למידע חסר. גודל המדגם הדרוש, 20, חושב לקביעת ירידה בסטיית תקן אחת (הבדל מתוקנן) בנקודת הקצה (מה שמאפשר עד 5 נשירות), בעוד α=0.05, β=20%, לכן העוצמה של 80%.

בצורה תקינה הושוו הנתונים, אשר הופצו, תוך שימוש במבחן הדרגות, Wilcoxon. הנתונים נותחו תוך שימוש ב- SPSS(גרסה 10).

תוצאות

בהתחלה הוערכו 22 ילדים, 20 ענו על כל הקריטריונים להיכללות במחקר (10 בנים ו-10 בנות, שגילם הממוצע 10 וחודש (סטיית תקן: 3 שנים ו-8 חודשים), טווח: 6 שנים וחודש-16 שנים ו-7 חודשים) 16 ילדים סובלים מקוואדרופלגיה ספסטית (Gross Motor Function Classification System (GMFCS) ברמה 5), אחד סובל מדיסטוניה (GMFCS ברמה 5), אחד, הסובל מהמיפלגיה (GMFCS ברמה 2), ושני ילדים, הסובלים מדפוס מעורב של CP (GMFCS ברמות 3 ו-5).

מסת הגוף של הילדים נעה בין 15.7 קילוגרמים לבין 42.8 קילוגרמים (בממוצע 26.18 קילוגרמים). מינון ה-BTX-A, שהיה בשימוש, היה תלוי מסת גוף ונע בין מינון כולל של 31.4 יחידות לבין מינון כולל של 70.0 יחידות (בממוצע 50.9 יחידות לילד), 4 ילדים קיבלו את המינון המקסימלי של 70 יחידות.

כל 20 הילדים, אשר קיבלו זריקות BTX-A, שבו להערכה אחרי 4 שבועות, כשהייתה נשירה אחת בהערכה, שהתקיימה אחרי מעקב של 12 שבועות (להורה לא היה קשר לילד). לפיכך נערכו הניתוחים, אשר התבססו על הכוונה לטפל, בנתונים של 12 ילדים כעבור 12 שבועות, בעת שהיה אחד חסר.

ערכי הנתונים הגולמיים של מנות הרוק והריור מופיעים בטבלה 3. הייתה ירידה במסת הרוק ובכמות הריור כעבור 4 שבועות וכעבור 12 שבועות, על אף שלא היה הדבר מובהק מבחינה סטטיסטית. הייתה ירידה מובהקת מבחינה סטטיסטית בשינויים במספר הסינרים/הצעיפים [שנדרשו] בכל יום כעבור 4 שבועות (בממוצע 1.29 (סטיית תקן: 1.34), בהשוואה לבסיס של 3.93 (סטיית תקן: 2.68), p<0.001). הייתה ירידה מובהקת מבחינה סטטיסטית בניקוד תדירות הריור וחומרתו מקו הבסיס (ניקוד חציון 8, טווח בין רבעוני ((IQR) 7.25–8.00 כעבור 4 שבועות וכעבור 12 שבועות (6(IQR 5–7), p<0.001). ניקוד שאלון איכות החיים 

(QOL) הראה שיפור מובהק מבחינה סטטיסטית בסוף תקופת המחקר, כשדורג על-ידי הורים קו בסיס ממוצע של 15.6 (סטיית תקן: 4.16), כעבור 12 שבועות ממוצע של 10.58 (סטיית תקן: 3.15, p<0.001) ועל-ידי מורים קו בסיס ממוצע של 16.03 (סטיית תקן: 5.35]), כעבור 12 שבועות ממוצע של 12.76 (סטיית תקן: 4.59), p=0.023)).

מתוך הילדים, אשר נחקרו, בקרב 3 פסק הריור כליל כעבור 4 שבועות, 15 הפגינו ירידה מוחלטת בריור שלהם ו-2 לא חשו בשום השפעה.

משך הזמן, אשר חלף עד ההשפעה, נע בין יום לבין 21 ימים (ממוצע  7.0d (סטיית תקן: 6.2)), משך ההשפעה נע בין 3 שבועות בקרב ילד אחד לבין 12 שבועות לפחות בקרב יותר מחצי מהילדים מחלות בין זמניות, אשר נובעות מהצטננות, כאב גרון, אשר נובע מסטרפטוקוקוס, מכיבים נרחבים בפה ומשעלת (הוכח על-ידי תגובת שרשרת של פולימראז), הופיעו בבדיקות בקרב 3 ילדים כעבור 4 שבועות (משתתפים מספר 10, 11 ו-12) וכעבור 12 שבועות בקרב ילד אחד (משתתף 16).

טבלה 3- מסת גוף אישית וממוצעת (סטיית תקן) של ניקוד כמות הרוק ושל ניקוד כמות הריור של כל ילד

מספר משתתף	מסת גוף בסיסית, גרמים	מסת גוף כעבור 4 שבועות, גרמים	מסת גוף כעבור 12 שבועות, גרמים	כמות ריור בסיסית	כמות ריור כעבור 4 שבועות	כמות ריור כעבור 12 שבועות
1	2.559	1.672	2.219	29	34	28
2	1.857	1.585	2.977	31	14	29
3	4.925	1.837	2.272	36	33	23
4	6.007	4.342	5.867	28	26	22
5	4.317	2.286	3.852	21	35	35
6	0.880	0.626	0.161	37	15	0
7	1.666	0.665	1.595	18	5	2
8	6.936	4.498	4.089	33	33	38
9	0.732	0	0.001	20	0	0
10	2.323	4.171	1.436	30	31	20
11	2.466	3.103	2.231	21	33	34
12	4.874	12.303	8.017	20	31	21
13	17.553	0	4.859	32	0	18
14	1.957	1.119	1.436	17	35	21
15	1.560	2.789	1.387	14	12	17
16	0.930	0	7.566	27	0	23
17	3.285	0.248	אין נתונים	22	4	אין נתונים
18	0.069	0.118	0.025	31	0	0
19	6.586	2.436	4.045	24	23	35
20	1.684	0.040	1.268	25	17	30
ממוצע (סטיית תקן)	3.66 (3.85)	2.19 (2.82)	2.91 (2.36)	25.80 (6.56)	19.05 (13.84)	20.84 (12.39)

לזריקות עצמן לא היו תופעות לוואי. 2 ילדים דיווחו על בעיות קלות בשל הפחתת הרוק, על שפתיים יבשות באופן זמני ועל כדור רוק יבש, הנצמד לחך הקשה, אשר הוסר באופן ידני בבדיקת שיניים.

מתוך 19 הילדים, אשר חזרו ממעקב של 12 שבועות, אמרו 17, כי הם ירצו זריקות BTX-A מעמיקות יותר אל תוך בלוטות הרוק בעתיד כדי לעזור לריור שלהם.

דיון

מחקר זה מראה, כי זריקת BTX-A אל תוך בלוטות הרוק, אל תוך הפרוטיד ואל תוך בלוטות הרוק בלסת התחתונה מובילה להפחתה בריור בקרב ילדים נפגעי CP.

כל ארבעת הפרמטרים, שנועדו לשיקוף זרימת הרוק (מסת הרוק, כמות הריור, מספר הסינרים, שהוחלפו מדי יום ביומו, וסקאלות תדירות הריור וחומרתו), הראו ירידה בריור כעבור 4 שבועות, אשר הפכה לנמוכה יותר כעבור 12 שבועות מאז הזריקה. ירידות מובהקות מבחינה סטטיסטית (p<0.001) נראו במספר הסינרים, שהוחלפו מדי יום ביומו, ובסקאלות תדירות הריור וחומרתו. הירידה בריור הובילה לשיפור מובהק מבחינה סטטיסטית בניקוד איכות החיים (p<0.001).

17 מתוך 19 הילדים סווגו כ- GMFCS ברמה 5, כבעלי יכולות תקשורת מוגבלות, כבעלי יכולות דיבור מוגבלות וכבעלי שליטה מוטורית מוגבלת. אחד הילדים האלו ושני הילדים האחרים, אשר סווגו כ- GMFCS ברמה II ו-III, היו מסוגלים לתקשר מילולית, או בעזרת אמצעי תקשורת. הם היו מסוגלים למלא את שאלוני איכות החיים שלהם וכולם רצו זריקות בעתיד.

חלק מהילדים במחקר שלנו ניסו בעבר טיפולים אחרים בריור בלא הצלחה, דוגמת טיפולים התנהגותיים ודוגמת אנטי-קוליגנים, הניתנים דרך הפה, אף על-פי שהנתונים המדויקים על כך לא היו זמינים.

זריקות אל תוך בלוטות הרוק ניתנו בעבר במחקרים בילדים במגוון טכניקות תוך שימוש באנטומיות מקומיות13, או באולטרה-סאונד11-15,17,18, למיקום הבלוטות. ניתנו זריקות לשילובים שונים של בלוטות רוק: לבלוטות הפרוטיד13,16,18, לבלוטות בלסת התחתונה11,14,17, או לשילוב של השתיים12,15. מינוני ה-BTX-A, אשר שימשו במחקרי העבר, נעו בין מינון כולל של 10 יחידות12,13 לבין מינון כולל של 70 יחידות12. בחלק מהמחקרים ניתנו לילדים זריקות תוך שימוש במשחה טרופית להרדמה12,13, בעוד באחרים נעשה שימוש בהרדמה כללית11,14,17.

פרוטוקול המחקר הנוכחי היה להזריק, הן לפרוטיד והן לבלוטות בלסת התחתונה של כל ילד.  יחד מסבירים המחקרים 90% מייצור הרוק20. ההזרקה לשני המקומות הובילה לירידה ראויה לציון בריור במחקרים קודמים12,15.

בהזרקה לשני סוגי הבלוטות שאפנו לצמצם את הרקע לייצור הרוק ואף את ייצור הרוק בתגובה לגירויים אוטונומיים. מינוני ה-BTX-A חושבו, כך שכל זריקה בפני עצמה הורכבה מכמות דומה של טוקסין (0.3U/קילוגרמים לכל זריקה לבלוטות בלסת התחתונה, 0.35U/קילוגרמים לכל בלוטת פרוטיד).

שתי זריקות ניתנו לכל בלוטת פרוטיד, מפני שהבלוטות הללו גדולות יותר ומפני שהרגשנו, כי הדבר יגביר את התפשטות הטוקסין, משום שמסת הגוף של המשתתפים השתנתה במידה רבה, הדבר כמו-כן משקף את השימוש שלנו בהזרקת חומר אל תוך השרירים. מינון מקסימלי של 70 יחידות BTX-A ניתן (מינון מקסימלי שימש במחקרים קודמים בילדים). הליך ההזרקה, אשר שימש במחקר זה, נסבל היטב על כל הילדים, לאף אחד מהם אין קשיי הזנה מאז ההליך.

דווח על תופעות לוואי קלות כקשיי לעיסה, כפה יבש וכחולשה חולפת בזמן סגירת הפה במחקרים, אשר עירבו מבוגרים, אולי בגלל פעפוע BTX-A לשרירים הקרובים21-23. לא דווח על תופעות לוואי במחקרים, אשר עירבו ילדים, מלבד הסמכה קלה של הרוק ומלבד נפיחות חולפת של הבלוטות11-13. תופעה שלילית פוטנציאלית של הזרקה אל בלוטות הפרוטיד היא נזק לעצב הפנים, אף כי על כך לא דווח בשום מחקר אודות זריקות אל הפרוטיד10,12,13,15,18,22.

מחקרים, אשר בהם נעשה שימוש במבחנה, הראו, כי נדרש BTX-A דליל בהימצא כמות גדולה יותר של תמיסת מלח להשגת התפשטות הולמת של פרנכימה בבלוטות הרוק בלסת התחתונה14. במחקר זה נעשה שימוש בתמיסת מלח רגילה של 2 מיליליטר ל-100 יחידות BTX-A, מה שדורש לתת את הכמויות הקטנות במדויק. צריך לנהוג בזהירות בהפצת

הטוקסין בכמויות גדולות יותר באופן מובהק: בקרב חלק מהילדים הוביל הדבר לבעיות בליעה חולפות, ודאי בגין התפשטות הטוקסין לרקמות הסמוכות (Allergan, אוסטרליה, תקשורת אישית, 2004).

סריקת אולטרה-סאונד אפשרה להזריק במדויק את הטוקסין אל חומר הבלוטות תוך מניעת כל פגיעה נוירו-וסקולרית שהיא. מדידות, שנלקחו מהמשתתפים במחקר הנוכחי, הראו, כי המרחק הממוצע בין העור לבין שטח בלוטת הפרוטיד היה 5.17 מילימטרים (סטיית תקן: 1.52). המרחק הממוצע בין העור לבין שטח בלוטת הפרוטיד היה 5.31 מילימטרים (סטיית תקן: 1.47). כל כלי הדם, אשר אליהם כוונה ההזרקה, היו בעומק של למעלה מ-8 מילימטרים (אורך המחט, אשר שימשה להליך).

הריור של הילדים עלול להיות מושפע מגורמים שונים מרובים, כמו השעה ביום, כמו היציבה, כמו היכולת לסגור את השפתיים, וכמו פעולת הבליעה, האכילה, או השתייה, וכמו מחלות בין זמניות (בייחוד בפתולוגיה לועית). עוצמת זרימת הרוק במהלך היום אינה אחידה, היא משתנה במידה ניכרת בזמנים שונים, תלוי בגירויים הגירויים שונים. קשה להשיג ייצוג מדויק של זרימת הרוק ושל כמות הריור, לעיתים קרובות הן משתנות מאד ממטופל למטופל6, כפי שנקבע, לפי מסות הרוק בטבלה 3.

שיטת ההערכות המתוקננות במחקר הנוכחי אפשרה לשלוט בגורמים מבלבלים, ככל האפשר, במערך הקליני הקיים.

יתכן, כי כמות הרוק, אשר נזל, בשעת ההערכה בת 30 הדקות לא באמת תשקף את כמות הריור היומית הממוצעת של הילד, אך איסוף הרוק במשך תקופה ארוכה יותר לא היה בר יישום בקרב המטופלים שלנו.

שיטת איסוף הרוק צריכה להיות, הן פרקטית והן נסבלת. גלילים דנטליים, אשר הונחו בחלל החך, שימשו עד עתה לאיסוף רוק ברוב המחקרים, אשר עירבו מבוגרים10, ובשני מחקרים על ילדים11,15, אבל חלק מהילדים מתקשים לסבול את הגלילים בפה12. המחקר הנוכחי מצא, כי קל להשתמש בסינרים, המשמשים בטיפולי שיניים: רוב הרוק, אשר נשאר בשולי השפתיים והסנטר, נאסף.

אולם השינוי הכולל בריור יכול להשתקף טוב יותר באמצעים, כגון סקאלות תדירות הריור וחומרתו, כגון הסינרים/הצעיפים, אשר הוחלפו בכל יום, וכגון שאלוני איכות החיים, יותר מאשר במסת הרוק, או בזרימתו, בעת הערכה קצובה בזמן.

יכולנו לא למצוא הסבר לשני הילדים, אשר לא הגיבו לזריקות. טכניקת הזריקות הייתה זהה, לא הייתה להם שליטה מעטה בראש, בהשוואה למטופלים אחרים, או למחלות בין זמניות לסוגיהן. עד עכשיו זהו שינוי בלתי מוסבר בתגובה ל- BTX-A אל תוך בלוטות הרוק, אשר נמצא במחקרים קודמים11-13,15.

מחלות בין זמניות בוודאות משפיעות על ריור.

בעת סקירת הניקוד של כל אחד מארבעת הילדים, הסובל ממחלות בין זמניות, בשעת הבדיקה (הניקוד נמדד על-פי מסת הרוק ועל-פי כמות הריור) עלה הוא אז, אף שהניקוד האובייקטיבי, שנתן ההורה, הציע, כי הריור של הילד השתפר באופן כללי.

הזריקות השפיעו לאחר 7 ימים בממוצע, עת שרוב הילדים עודם מבחינים בהשפעה מסוימת כעבור 12 שבועות (אם כי כולם דיווחו, כי הבחינו באותה עת בחזרת הריור ברמה מסוימת). התחולל שינוי בין אישי נרחב, לא בהשפעה המוחלטת על הריור גרידא, כי אם כמו-כן בתזמון ההשפעה. הדבר לא היה קשור לכמות הטוקסין, אשר קיבל כל ילד ואשר נקבעה במחקרים קודמים. בעבר הוצע, כי אולי תהיה השפעה ארוכת טווח של ה- BTX-Aבהצטלבות העצבים והבלוטות12,19. שאלת ההשפעה, אשר נמשכה אחרי תקופת 3 החודשים, לא נחקרה במחקר שלנו.

מסקנות

על אף שכעת אין רישיון לשימוש ב-BTX-A לטיפול בבלוטות הרוק בלסת התחתונה בקרב

ילדים נפגעי CP, הראה מחקר זה, כי יש אפשרות להזריק בבטחה זריקות BTX-A אל תוך בלוטות הרוק במערך קליני תוך שימוש באולטרה-סאונד. הוא אף הראה, כי הזריקות יעילות להפחתת ריור בקרב ילדים נפגעי CP.

אולטרה-סאונד מאפשר הזרקת טוקסין במדויק: שימוש במזרק, המכיל 8 מיליליטר אינסולין, יכול להתבצע בבטחה תוך הימנעות מאזור כלי הדם בבלוטות. הרדמה ושיכוך כאבים בשילוב של משחת אלחוש טרופית, של midazolam, הניתן דרך הפה, ושל גז חמצן דו-חנקני מספיקים בשביל לאפשר לילדים לסבול את ההליך כראוי.

זריקות BTX-A אל תוך בלוטות הרוק אפשר לשקול במקומות, אשר בהם חומרים אנטיכולינרגיים אינם נסבלים, אינם יעילים, או מותווים, או בטרם הליכים כירורגיים אינטנסיביים יותר. את ההשפעות המוחלטות של BTX-A על הרכב הרוק ואת ההשפעות האפשריות על תזונה ועל היגיינת הפה לטווח הארוך צריך להבהיר. לטווח הארוך יותר יש הצדקה לערוך מחקרים גדולים יותר על השימוש ב-BTX-A נגד ריור.