טוקסין הבוטולינום A לטיפול בריור בלסת התחתונה: מטה-אנליזה
דוקטור רישי ושישטה1, דוקטור שאון א. נגויין1, דוקטור דוד ר. ווייט1 ודוקטור מ. בויד גילספי1[1]
נתקבל ב-6 באוגוסט 2012, עבר הגהה ב-20 בספטמבר 2012, נתקבל סופית ב-28 בספטמבר 2012
הקדמה
מטרות: טוקסין הבוטולינום הופיע כגישה יעילה להתמודדות עם ריור בלסת התחתונה. מחקר זה מציג סקירת ספרות ביקורתית אודות ומטה-אנליזה לקביעת השלכת טוקסין הבוטולינום על חומרת הריור בקרב מטופלים, הסובלים מריור בלסת התחתונה.
מקורות נתונים: Ovid MEDLINE ובסיסי הנתונים של Cochrane.
שיטות סקירה: המקורות דלעיל נמצאו לזיהוי מחקרים, הבוחנים את טוקסין הבוטולינום כטיפול בריור בלסת התחתונה. המחקרים, שנכללו, היו רנדומליים, בדקו פלצבו. המחקרים, שלא נכללו, לא הצליחו לדווח על מדדי תוצאות ברי כימות של חומרת הריור כעבור 4 שבועות מאז ההתערבות בה.
תוצאות: שמונה מחקרים, אשר עירבו 181 מטופלים (83 בפלצבו, 91 פעילים), נכללו בניתוח. נמצא, כי טוקסין הבוטולינום מפחית באופן מובהק את חומרת הריור בקרב מטופלים, הסובלים מריור בלסת התחתונה (הבדל ממוצע מתוקנן (SMD), –1.54; 95% מרווח בטחון (CI), –2.05 –1.04, P = .06; I2 = 48%), בהשוואה לקבוצת ביקורת, אשר נטלה פלצבו תוך שימוש במודלים של השפעות רנדומליות. ההשפעה הייתה מובהקת, הן בקרב אוכלוסיות המבוגרים (SMD, –1.29; 95% CI, –1.88 to –0.71) והן בקרב אוכלוסיות הילדים (SMD, –1.84; 95% CI, –2.67 to –1.00). הן טוקסין הבוטולינום A (SMD, –1.53; 95% CI, –2.27 to –0.79) והן B (SMD, –1.56; 95% CI, –2.32 to –0.79) היו בעלות השפעות דומות. מינוני טוקסין הבוטולינום גדולים יותר מ-50 U (SMD, –3.8195% CI, –6.19 to –1.43).
מסקנה
טוקסין הבוטולינום מהווה טיפול יעיל מבחינה רפואית, אשר משפר את חומרת הריור בקרב
מטופלים, הסובלים מריור בלסת התחתונה. במחקרי העתיד יעלה צורך להעריך בצורה מעמיקה יותר את הטכניקה ולבחון את המינונים הנחוצים להשגת תוצאות אופטימליות.
מילות מפתח: טוקסין הבוטולינום, בוטוקס, ריור בלסת התחתונה, ריור, מטה-אנליזה
ריור בלסת התחתונה, או ריור חריג, מהווה הפרעה, הנראית בתדירות גבוהה בקרב מטופלים, הסובלים מהפרעות נוירולוגיות מסוימות, כגון CP, כגון פרקינסון וכגון amyotrophic lateral sclerosis (ALS) [ניוון שרירים]. על אף שריור בלסת התחתונה אינו מצב מסכן חיים, עלולות התוצאות הפיזיות והפסיכו-סוציאליות שלה להשפיע בצורה שלילית הן על איכות החיים של המטופל והן על זו של המטפל. האטיולוגיה הבסיסית שלה היא שליטה נוירו-שרירית פחותה בלשון, ברקמות הפה ובמנגנון הבליעה, כל מה שנחוץ כדי להעביר את הרוק מחלל הפה אל הלוע הפנימי ואל מעבר לו.
מטופלים במצב זה חווים לעיתים קרובות גירוי דלקתי ותחושת נקישה, זיהומים בפה, התייבשות, ריח רע והיגיינת [פה] פחותה, לקות דיבור ובידוד חברתי.
קיימות גישות טיפול שונות מספר להתמודדות עם ריור בלסת התחתונה, כולל תרופות אנטי-קוליגניות, כולל תרופות נוגדות רפלוקס, כולל טיפול בקרינה, כולל ניתוח ויותר באחרונה, טוקסין הבוטולינום2. [נטילה] שיטתית של תרופות אנטי-קוליגניות, דוגמת scopolamine ודוגמת glycopyrrolate, יעילה, אך מוגבלת בשל תופעות לוואי, וישנן עילות מספר, אשר בעטיין אין זה מן הראוי ליטול אותן3,4. טיפול בקרינה, בעודו יעיל, בדרך כלל מיועד למטופלים מבוגרים יותר, אשר אינם מסוגלים לסבול טיפול רפואי ואשר אינם מהווים מועמדים לניתוח5. גישות כירורגיות, כולל כריתת בלוטות הרוק וכולל קשירת תעלת [סטנסון], או הזזתה ממקומו, נשמרות למקרים חמורים ובלתי נסבלים.
בעוד טוקסין הבוטולינום בעל סגולות טיפוליות רבות, רק בזמן האחרון הוצע הוא כאפשרות להתמודדות עם ריור בלסת התחתונה. נוירו-טוקסין חזק זה, אשר מופק מחיידק ה- Clostridium botulinum, מתפקד להפחתת ייצור הרוק בעזרת עיכוב שחרור אצטילכולין בהצטלבויות העצבים והבלוטות בבלוטות הרוק. ההשפעה הזאת דווחה לראשונה בקרב מבוגרים חולי פרקינסון על-ידי Pal ושות’ בשנת 20007. מאז חקרו מחקרים מספר על קבוצות ועל ניסויים קליניים בצורה מעמיקה יותר את השימוש בטוקסין הבוטולינום לטיפול בריור בלסת התחתונה בקרב [חולי] פרקינסון ובקרב נפגעי מצבים נוירולוגיים אחרים מספר8-12.
המטרה העיקרית של מחקר זה היא לערוך סקירה ביקורתית ולהשיג את התוצאות ממחקרים קליניים קודמים קטנים יותר לטובת קיום מטה-אנליזה בשביל לספק הערכה כללית של יעילות טוקסין הבוטולינום בטיפול בריור בלסת התחתונה. להלן גם מנסים אנו להבחין בכל השתנות של היעילות בקרב אוכלוסיות המטופלים, בסוגי טוקסין הבוטולינום ובמינונים, המשמשים לטיפול.
שיטות
מחקר ספרותי וקריטריונים לבחירה
נערך מחקר ספרותי מקיף תוך שימוש ב-“Ovid MEDLINE” [שם של עיתון יומי] (1946 עד מאי 2012). המונח המחקרי “טוקסין הבוטולינום” שולב בנפרד בריור בלסת התחתונה, בריור יתר ובריור. הגבולות הבאים נקבעו לכל מונח מחקרי: השפה האנגלית, ללא גבול. נערך חיפוש אחר “The Cochrane Central Register of Controlled Trials” כמקור ספרותי משני. בנוסף, נערך חיפוש שיטתי אחר מקורות ממחקרים מזוהים לזיהוי כל מקור נוסף ולווידוא, כי כל המחקרים הרלוונטיים נבחרו. נערך חיפוש אחר מאמרים והם נמצאו ראויים להיכלל אצל חוקר מסוים (ר. ו.).
כדי להיכלל בניתוח שלנו על המחקרים להיות רנדומליים, יש צורך בקבוצת ביקורת, אשר נטלה פלצבו, להערכת הזרקת טוקסין הבוטולינום אל תוך בלוטות הרוק הגדולות של מטופלים, הסובלים מריור בלסת התחתונה. מעבר לכך, חייבים המחקרים, שנכללו, לדווח על אמצעי למדידת ההשלכה הקלינית של חומרת כמות הריור במעקב בן 4 שבועות, מפני שלרוב טוקסין הבוטולינום בעל השפעות, המגיעות לשיאן, כעבור ימים ספורים מאז הזריקה והעשויות להימשך בצורה מסוימת כעבור 4 עד 6 חודשים. חומרת הריור נבדקה באופן סובייקטיבי בקרב מטופלים ובקרב מטפלים תוך שימוש בניקוד מספרי לכימות חומרת הריור ותדירותו.
מחקרים הוצאו מהניתוח, אם לא דווח בבירור על תוצאות העניין לצד נתונים כמותיים, או אם לא הייתה אפשרות להפיק את הנתונים המתאימים ולחשבם על-פי התוצאות, אשר פורסמו. תרשים 1 מסכם את אסטרטגיית המחקר, אשר שימשה לזיהוי מחקרים, אשר נבחרו למטה-אנליזה.
הפקת נתונים
נתוני מחקרים, העונים על הקריטריונים להיכללות במחקר ועל הקריטריונים לאי היכללות במחקר הופקו לחוד על-ידי 2 כותבים (R.V., S.A.N.) לבסיס נתונים מתוקנן, אשר נבדק היטב לשם הדיוק.
המידע, שנאסף, טמן בחובו את הכותב, את שנת הפרסום, את גודל המדגם, את גיל המטופלים הממוצע, את מאפייני המחלות שלהם, את סוג טוקסין הבוטולינום, את מינונו ואת מדדי תוצאת חומרת הריור. גילים ממוצעים משולבים וסטיות תקן חושבו, בעיקר אם נדרשו למחקר אישי. בדומה, הצטברו נתוני מדדי התוצאות לחישוב ממוצע משולב וסטיית תקן, אם נדרשו למחקר אישי. לקביעת ההשפעה הכוללת ולניתוח המינון הומרו מינוני טוקסין הבוטולינום, אשר ניתנו, ליחידות אקוויוולנטיות של טוקסין הבוטולינום A (בוטוקס) תוך שימוש ביחסים, אשר נקבעו מראש. גורם ממיר של 2.5:1 שימש למחקרים תוך שימוש ב- Dysport וביחס של 50:1 במחקרים תוך שימוש ב-Myobloc, או ב- Neurobloc(טוקסין הבוטולינום B).
ניתוח סטטיסטי
מטה-אנליזה של מחקרים, אשר נבחרו תוך מדידה מתמשכת (השוואת מדדים וסטיות תקן בין קבוצת ביקורת לבין קבוצת מטופלים), בוצעה בגרסה 5.1 של Cochrane Review Manager (RevMan) (The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, 2011, קופנהגן, דנמרק). בהינתן הסבירות של השתנות בין מחקרים שימש מודל השפעות רנדומליות לחישוב מדד ההשפעה (הבדל ממוצע מתוקנן (SMD)) וההטרוגניות הוערכה באמצעות 2I סטטיסטי.
ה- SMDנבחר לדווח על גודל ההשפעה לאור היעדר סקאלה מתוקננת, אשר שימשה בכל המחקרים להערכת הריור. ניתוח תת קבוצה בוצע באמצעות מטה-אנליזות נפרדות לאחר המחקרים, בהתאם להשתנות האינטרס (גיל המטופלים, סוג טוקסין הבוטולינום, מינון טוקסין הבוטולינום). האפשרות להטות זאת בכל מחקר נבדקה תוך שימוש בשאלון ” Jadad 3-point” לקביעת ניקוד בין 0 לבין 513. סקאלת ה- Jadadקבעה את איכות הניסויים הקליניים, בהתבסס על רנדומליות המחקרים, בהימצא סנוור כפול, בהימצא תיאור הנסיגות ובהימצא עיבוד הרנדומליות והסנוור. ניתוח הרגישות בוצע, כאשר הקבוצה נחלקה, בהתבסס על איכות מתודולוגית ועל מחקרים מנתחים בניקוד סקאלת Jadad של 3 ומעלה.
במחקר זה קבעה ההיפותזה הבטלה, כי לא היה הבדל בין הפלצבו לבין טוקסין הבוטולינום הפעיל בהתחשב בחומרת הריור כמדד תוצאה.
מושג המעקב אחר הטיפולים בכל המחקרים נמשך 4 שבועות, או יותר. היקף ההשפעה חושב תוך שימוש ב- SMDsבמרווחי בטחון מתאימים, של 95% (CIs). אם הערך 1 אינו נכלל בטווח ה-95% של ה-CI, ה-SMD מובהק מבחינה סטטיסטית ברמת ה-5% (05.>P).
תוצאות
אסטרטגיית המחקר זיהתה 138 תקצירים ייחודיים, אשר ענו על 13 קריטריוני מיסוך התחלתיים. לאחר סקירת מאמרים באורך מלא הוצאו 5 נוספים בגין מחסור בנתונים כמותיים.
טבלה 1- סיכום המחקרים, שנכללו במטה-אנליזה.
כותב (שנה) | גודל מדגם | גיל ממוצע, שנים (סטיית תקן) | מאפייני המטופל | סוג טוקסין הבוטולינום ומינונו | מדד התוצאה, שנותחה | ניקוד סקאלת Jadad2 |
Ondo ושות’ (2004)14 | 16 | 70.4 (11.4) | PD | BTX-B; 2500 U | ניקוד חומרת הריור ותדירותו (2-9 נקודות) | 4 |
Reid ושות’ (2008)15 Lin ושות’ (2008)16 | 47 13 | 11.46 (3.33)b 14.2 (1.8) | CP, אחר CP | BTX-A; 100 U BTX-A; 2 U/kg | סקאלת השלכות הריור (10-100 נקודות) ניקוד חומרת הריור ותדירותו (2-9 נקודות) | 3 2 |
Alrefai ושות’ (2009)17 | 16 | 3.75 (1.81)b | CP | BTX-A; 40 Uc | ניקוד חומרת הריור ותדירותו (2-9 נקודות) | 4 |
Jackson ושות’ (2009)18 | 18 | 65.65 (9.56)b | ALS | BTX-B; 2500 U | ניקוד חומרת הריור ותדירותו (סקאלת 0-100 נקודות)) | 5 |
Lagalla ושות’ (2009)19 | 36 | 71.95 (6.01)b | PD | BTX-B; 4000 U | ניקוד חומרת הריור ותדירותו (סקאלת 0-100 נקודות)) | 4 |
Steinlechner ושות’ (2010)20 | 8 | —d | NIS | BTX-B; 2500 U | ניקוד חומרת הריור ותדירותו (1-5 נקודות) | 3 |
Basciani ושות’ (2011)21 | 27 | 7.83 (1.5) | CP | BTX-B; 2500 U, 3000 U, 5000 U | ניקוד חומרת הריור ותדירותו (2-9 נקודות) | 2 |
ראשי תיבות: ALS, ניוון שרירים, BTX, טוקסין הבוטולינום, CP, שיתוק מוחין, NIS,
neuroleptic-induced sialorrhea, PD, מחלת הפרקינסון, U, יחידות.
a ניקוד סקאלת Jadad קובע את איכות הניסויים הקליניים, בהתבסס על רנדומליות המחקרים, בהימצא סנוור כפול, תיאור הנסיגות ועיבוד הרנדומליות והסנוור.
b גילים ממוצעים משולבים וסטיות תקן חושבו באופן ידני
c מינון ה-Dysport הומר לאקוויוולנטים של בוטוקס תוך שימוש ב- Dysportביחס של 2.5:1.
d אי יכולת חישוב נתונים בלתי מספיקים, אשר דווח עליהם במחקר.
סך כולל של 8 ניסויים רנדומליים מבוקרים בפלצבו, אשר ענו על כל הקריטריונים של ההכללה ושל ההוצאה מהמחקרים לטובת מטה-אנליזה (טבלה 1)14-21. הניסויים, אשר נכללו במחקרים, בוצעו מ-2004 עד 2011 והוערך סך כולל של 181 מטופלים (83 בפלצבו, 98 פעילים). 4 מחקרים עירבו ילדים נפגעי CP, 2 מחקרים עירבו מבוגרים חולי פרקינסון ו-1 בדק מבוגרים חולי ALS. מחקר 1 בדק מבוגרים, הסובלים מריור בלסת התחתונה, הנגרם על-ידי נוירולפטיקה. בקרת איכות המחקר שיקפה 7 מתוך המחקרים, אשר נכללו, ניתן ניקוד Jadad של לפחות 3 וב-2 מחקרים ניתן ניקוד של 2.
מתודולוגיית הזריקות והמיקומים שונתה בין המחקרים. ב-4 מחקרים הזריקו למטופלים על סמך אולטרה-סאונד (תמונה 2), ב-3 ניתנו זריקות בלא הוראה תוך שימוש בציוני דרך אנטומיים וב-1 נעשה שימוש באלקטרומיוגרפיה למניעת זריקות אל תוך השרירים. ב-5 מחקרים ניתנו זריקות, הן לפרוטיד והן לשתי בלוטות הרוק בלסת התחתונה, 2 ניתנו אך ורק לפרוטיד בשני הצדדים ו-1 לפרוטיד אחד ולבלוטה בלסת התחתונה בצד השני.
אירועים שליליים, אשר עליהם דווח, מופיעים בטבלה 2. תופעות הלוואי הכי שכיחות היו סמיכות רוק מוגברת (3.9%), דיספגיה (3.3%), קסרוסטומיה, או פה יבש (3.3%) ודלקת ריאות (2.2%). היה מוות אחד מדום לב, אשר חשו החוקר והמפקח על הבטיחות, אשר לא היה סביר, כי יהיה קשור לתרופות, שנחקרו.
ניתוח כמותי מודד משולב ומתמשך שיקף שיפור מובהק בחומרת הריור כעבור 4 שבועות מאז ה- SMDהכולל המשולב של –1.54 (95% CI,–2.05 to –1.04; P = .06; I2 = 48%). ההשפעות הכוללות של טוקסין הבוטולינום על חומרת הריור כעבור 4 שבועות, בהשוואה לפלצבו, מופיעות בתרשים 3. ניתוח הרגישות, אשר בוצע בעזרת השמטת מחקרים, שבהם ניתן ניקוד Jadad של פחות מ-3, קבע SMD כולל של –1.37 (95% CI, –1.86 to –0.88; P = .18; I2 = 34%). מעקב ארוך יותר אחר הטיפולים הוגבל לניתוח, בעת שמדווחים 3 מחקרים על תוצאות חומרת הריור כעבור 12 שבועות מאז ההתערבות16,18,21. מחקרים אלה מצאו שיפור ממושך בחומרת הריור תוך 12 שבועות בהימצא SMD כולל של –1.30 (95% CI, –1.91 to –0.70) תוך שימוש במודל השפעות רנדומליות חסר הטרוגניות (P = .59; I
2 =0%).
4 מחקרים בחנו את השפעות טוקסין הבוטולינום על הילדים המטופלים ו-4 עירבו מבוגרים בלבד. ניתוח אוכלוסיית המטופלים, על-פי הגיל, חולל השפעות, אשר נמצאו גדולות במקצת בקרב אוכלוסיית הילדים, בהימצא SMD של –1.84 (95% CI, –2.67 to –1.00) בקרב ילדים ו- SMDשל –1.29 (95% CI, –1.88 to –0.71) בקרב מבוגרים.
טבלה 2- סיבוכים בקרב מטופלים, אשר טופלו בפלצבו, או בטוקסין הבוטולינום.
סיבוך | מספר אירועים (%N = 181) |
סיבוכי ראש וצוואר | |
סמיכות רוק מוגברת | (3.9)7 |
דיספגיה | (3.3)6 |
קסרוסטומיה (פה יבש) | (3.3)6 |
ריור מוגבר חולף | (1.1)2 |
ברוקסיזם | (0.6)1 |
טעם שרוף | (0.6)1 |
צניחת סנטר | (0.6)1 |
לסת משוחררת | (0.6)1 |
כאב צוואר | (0.6)1 |
בעיות דיבור | (0.6)1 |
סיבוכים (שיטתיים) אחרים | |
דלקת ריאות | (2.2)4 |
חולשה כללית | (1.1)2 |
החדרת צינור גסטרוסטומי תת עורי | (1.1)2 |
קוצר נשימה | (1.1)2 |
הידרדרות בהליכה | (1.1)2 |
משאבת baclofen | (0.6)1 |
דום לב | (0.6)1 |
זיהום בחזה | (0.6)1 |
פקקת עמוקה בוורידים | (0.6)1 |
שלשול | (0.6)1 |
בחילה/הקאות | (0.6)1 |
פרכוסים (שיא חדש) | (0.6)1 |
מחקרים, אשר עירבו ילדים, שטופלו, קבעו הטרוגניות רבה יותר (P = .05; I2 = 61%), מאלה אשר בדקו מבוגרים (P = .28;I2 = 22%).
3 מחקרים בחנו את השפעות טוקסין הבוטולינום A (בוטוקס, דיספורט), בעוד 5 אחרים בחנו את טוקסין הבוטולינום B (מיובלוק, נוירובלוק). שני סוגי האנטיגנים היו יעילים בגרימת הפחתות מובהקות בחומרת הריור לצד SMD של –1.53 (95% CI, –2.27 to–0.79) בסוג A ושל –1.56 (95% CI, –2.32 to –0.79) בסוג B. מחקרים, אשר בהם נעשה שימוש בסוג A, קבעו הטרוגניות פחותה יותר (P=.19; I2 = 40%), מאלה אשר בהם נעשה שימוש בסוג B (P = .04; I2 = 60%).
4 מחקרים בחנו את השפעות טוקסין הבוטולינום במינונים קטנים מ-50 יחידות, או שווים להן (מינון נמוך) ו-2 בחנו את ההשפעות במינונים גדולים מ-50 יחידות (מינון גבוה). מחקר אחד עירב את השימוש, הן במינונים נמוכים והן במינונים גבוהים, ואחד לא הצליח להעריך מפאת השימוש במינונים, המחושבים, לפי מסת הגוף. נמצא, כי במחקרים, אשר בהם נעשה שימוש במינונים גבוהים של טוקסין הבוטולינום, קיימת הטרוגניות רבה יותר ((P \ .0001;2I= 92%) מאשר באלה אשר בהם נעשה שימוש במינונים גבוהים (P = .03; I22 = 64%).
שניהם נמצאו כמחוללי שיפורים מובהקים בחומרת הריור לצד SMD של –1.32 (95% CI, –2.28 to–0.36) במינונים נמוכים ושל –3.81 (95% CI, –6.19 to –1.43) במינונים גבוהים.
דיון
ההתמודדות עם ריור בלסת התחתונה נותרת בעיה למרות שיטות טיפול יעילות מספר להפחתת ייצור הרוק. כמות הרוק מחלל הפה אל הוושט תלויה בגורמים מרובים, כולל ביכולות קוגניטיביות ומנטליות, בשלמות מנגנון הבליעה, ברגישות בפה, בסגירת השפתיים וביכולת לשמור על ראש זקוף. גישות התנהגותיות וטיפולי פתולוג דיבור בקושי מרפאים, בעוד מתן תרופות שיטתי וגישות כירורגיות עלולים להיות בעלי השפעות שליליות חמורות לטווח הארוך.
תוצאות מטה-אנליזה זו מאשרות, כי טוקסין הבוטולינום מהווה גישה מקובלת לטיפול בריור בלסת התחתונה. הוא מציע יתרונות לרוב, לעומת אפשרויות התמודדות אחרות מוכרות, כולל גישה פולשנית במידה מינימלית, מתאר מוגבל של תופעות לוואי ושל נוחות. מלבד זאת זריקות טוקסין הבוטולינום בעלות תועלת נוספת של הפחתת הסיכון לדלקת ריאות תשניקית חוזרת ונשנית בקרב מטופלים, הסובלים מסוגיות נוירולוגיות, מנטייה לשאיפה.
אבל כשצץ גוף ספרותי, החוקר את השימוש בדבר, ישנם ניסויים קליניים רנדומליים אחדים, הזמינים בהווה להסברת דרך הטיפול. מגבלה אפשרית קיימת, פרט להוצאת הטיפול בגלל שימוש מתחרה בטוקסין הבוטולינום למען הליכים קוסמטיים.
בימינו עלות כלי, המכיל בתוכו 100 U של טוקסין הבוטולינום, למרפאה שלנו היא 450$ (דולר אמריקני) בקירוב וחוב המטופל יכול להסתכם בפי שניים, תלוי בסכומי מרכז רפואי מסוים [שבו הוא מטופל]. מגבלה אחרת, הקיימת במתן הזריקות לילדים בגלל הדרישה האפשרית להרדמה חוזרת.
היתרון הגדול בשימוש בטוקסין הבוטולינום לטיפול בריור בלסת התחתונה על-פני גישות טיפול מקובלות אחרות הוא התדירות המופחתת של האירועים השליליים. המחקר של Jongerius ושות’22 השווה את יעילות זריקות טוקסין הבוטולינום לסקופולאמין, הניתן דרך העור, עוד תרופה אנטי-קוליגנית. הוא הסיק, כי אף על-פי ששני הטיפולים גרמו לירידה מובהקת במדדי הריור, נצפו תופעות לוואי חמורות בקרב 40% מהמטופלים, המקבלים סקופולאמין, בעוד מטופלים, אשר טופלו בטוקסין הבוטולינום, לא חוו אף אחת מהן. למעלה מכך, בטווח נרחב של תופעות שליליות ובאינטראקציות פוטנציאליות בין תרופות, אשר נראו בסקופולאמין ובגליקופירולייט, מהווה טוקסין הבוטולינום חלופה בטוחה יותר למתן תרופות אנטי-קוליגניות באופן שיטתי. יתרון אחר של טוקסין הבוטולינום לטיפול בריור בלסת התחתונה הוא הקלות היחסית של ההתאוששות מהזריקות במרפאות החוץ, בהשוואה להתערבות בניתוח פתוח. אף שאין ניסויים קליניים רנדומליים, המשווים את טוקסין הבוטולינום לטיפול כירורגי בריור בלסת התחתונה, מצא מחקר קבוצתי רטרוספקטיבי של Scheffer ושות’23, כי בעוד שיפר טוקסין הבוטולינום את הריור, חולל ניתוח השפעה רבה יותר ומתמשכת יותר.
מקור | מסת גוף (%) | SMD (95% CI) |
Ondo (2004)14 | 11.5 | (2.56- עד 0.29-) 1.42- |
Reid (2008)15 | 17.7 | (2.67- עד 1.26-) 1.96- |
Lin (2008)16 | 9.4 | (2.99- עד 0.33-) 1.66- |
Alrefai (2009)17 | 12.7 | (1.83- עד 0.24-) 1.79- |
Jackson (2009)18 | 13.5 | (1.83- עד 0.12-) 0.85- |
Lagalla (2009)19 | 16.2 | (2.64- עד 1.05-) 1.85- |
Steinlechner (2009)20 | 8.6 | (1.94- עד 0.92-) 0.51- |
Basciani (2011)21 | 10.5 | (1.80- עד 4.25-) 1.42- |
סך הכל | 100.0 | (1.04- עד 2.05-) 1.54- |
תרשים 3- דגם של ניסויים רנדומליים מבוקרים בפלצבו לייעוץ, ניסויים, הבודקים את טוקסין הבוטולינום כטיפול בריור בלסת התחתונה. CI-מרווח בטחון
קיימת כמות מידע מוגבלת בדבר בחירת סוג טוקסין הבוטולינום לטיפול מיועד בריור בלסת התחתונה. להכנות השונות של טוקסין הבוטולינום A ו-B יש מנגנוני פעולה שונים, פרמקוקינטיקה שונה, מאפייני תפוצה שונים ופרופילים שונים של תופעות לוואי. באופן כללי משך הפעולה של טוקסין הבוטולינום A ארוך יותר ולו פחות תופעות שליליות אנטומיות שיטתיות, מה שמציע, שאולי יהיה הדבר עדיף להתמודדות עם ריור בלסת התחתונה24. הניסוי הקליני ההשוואתי היחיד מצא, כי משך ההשפעה, יעילותה ובטיחותה היו דומים בין 250 U דיספורט לבין 2500 U נוירובלוק, בעת ההבדל היחיד הוא תקופת החביון הקצרה, אשר נצפתה בנוירובלוק (טוקסין הבוטולינום B)25. אולם הניסוי מוגבל עקב גודל המדגם שלו ועקב היותו מתיש. על כן דרושים מחקרים מעמיקים יותר בעלי מדגם בגודל רצוי לאישור התצפיות הראשוניות.
קיים כמו-כן מחסור במחקרים קליניים, הזמינים ללמד, מהם המינונים האופטימליים של טוקסין הבוטולינום, מהי תדירות הזריקות האופטימלית ומהן התוצאות לטווח הארוך. המחקר של Basciani ושות’ (2011)21 במטה-אנליזה שלנו מנסה לגשר על פער זה באמצעות השפעות מינונים נמוכים (1500 U), בינוניים (3000 U) וגבוהים (5000 U) של טוקסין הבוטולינום B על ריור בלסת התחתונה.
הם בחנו את ההשפעות תלויות המינון בקרב ילדים נפגעי CP על-ידי הזרקה לכל בלוטת רוק גדולה של רבע מהמינון הכולל של טוקסין הבוטולינום B. המינון הבינוני (3000 U) נמצא יעיל ביותר במעקב בן 12 שבועות, עת שנמצא המינון הנמוך בלתי יעיל ועת שנמצא המינון הגבוה קשור לאירועים שליליים מובהקים. מחקר, שנערך יותר לאחרונה, על-ידי Chinnapongse ושות’26, הוצא מהניתוח שלנו הודות לנתונים בלתי ניתנים לכימות, אשר בחנו את השפעות טוקסין הבוטולינום B ב-1500 U, ב- 2500 U וב- 3500U. הכותבים הזריקו 250 U אל תוך בלוטות הרוק בלסת התחתונה של מטופלים ואחרי כן חולק שאר המינון הכולל בין בלוטות הרוק. כל 3 המינונים הכוללים נמצאו יעילים בשיפור חומרת הריור ובהפחתת זרימת הרוק תוך פרק זמן דומה לזה של השפעות 3 המינונים (משך חציון של 104-106 ימים).
אף כי המחקרים הנזכרים לעיל מהווים תוספות ברוכות לספרות, יהיה על המחקרים העתידיים לבחון השפעות תלויות מינון ואירועים שליליים לקביעת מינונים מקובלים על הכלל לצורך הטיפול. סקירה שיטתית, שנערכה בעת האחרונה, אשר בחנה התערבויות בריור של ילדים נפגעי CP, לא הצליחה להציג מסקנה בהתייחס ליעילות טוקסין הבוטולינום ולבטיחותו27, תמיכה חזקה יותר במסקנה שלנו, כי נחוצים מחקרים נוספים לקביעת התקפו∙ת שלה. בנוסף, ראוי גם לערוך ניסויים עתידיים בנסיון לזהות תחומים אחרים, אשר כרגע חסרים בפרוטוקול הסטנדרטי, כולל מספר בלוטות הרוק, שיש צורך להזריק אליהן וכולל המינונים המתאימים לטיפול באוכלוסיית הילדים בשביל להגביל כל תופעה שלילית שהיא.
לבסוף, השימוש הנוח באמצעי אוניברסלי לדיווח על תוצאות חומרת הריור יעזור עד מאד לתקנן מחקרים עתידיים פרוספקטיביים.
כדאי להבחין, כי הניתוח שלנו בעל כמה מגבלות. המגבלה הגדולה, הטבועה במטה-אנליזות למכביר, היא הפוטנציאל להטייה בקרב הכלל. יתכן, כי לא פורסמו מחקרים, אשר לא הצליחו לקבוע שיפורים מובהקים מבחינה סטטיסטית בחומרת הריור, או שפשוט לא דווח עליהם כעל מדדי תוצאות, ואשר לפיכך הוצאו מהמטה-אנליזה שלנו.
מגבלה אחרת של המחקר שלנו מתייחסת למעקב לטווח הארוך אחרי השפעות טוקסין הבוטולינום. ב-3 מחקרים ותו לא דווח על תוצאות חומרת הריור לאחר התערבות, שבוצעה כעבור 12 שבועות, מכיוון שכך הוגבל הניתוח ההולם של ההשפעות לטווח הארוך.
מסקנה
טוקסין הבוטולינום מהווה טיפול יעיל מבחינה רפואית, אשר משפר את חומרת הריור בקרב מטופלים, הסובלים מריור בלסת התחתונה. חרף זאת שהנתונים לטווח הארוך מוגבלים, הראו מחקרים עדכניים תוצאות מעודדות של קביעת טוקסין הבוטולינום כאמצעי להתמודדות עם ריור בלסת התחתונה בהימצא פחות אירועים שליליים מאשר באפשרויות הטיפול הנוכחיות. במחקרי העתיד יעלה צורך להעריך בצורה מעמיקה יותר את הטכניקה ולבחון את המינונים הנחוצים להשגת תוצאות אופטימליות. משום כך יש להביא בחשבון את טוקסין הבוטולינום בתור טיפול בטוח ויעיל במטופלים, הסובלים מריור בלסת התחתונה.
[1] דוקטור רישי ושישטה, המחלקה לרפואת אף אוזן גרון וכירורגיית ראש וצוואר, האוניברסיטה הרפואית של דרום קליפורניה, סמטת רוטלג’ 135, MSC
550, צ’ארלסטון, SC 29425, ארצות הברית
אימייל: rishivashishta@gmail.com