מהי מחלה מיטוכונדריאלית?

דף הבית » מאמרים ומחקרים » מהי מחלה מיטוכונדריאלית?

מהי מחלה מיטוכונדריאלית?

מחלות אלו קרויות בעברית “מחלות משק האנרגיה”: המיטוכונדריה היא למעשה אברון תוך תאי, המספק אנרגיה לתא כלומר מייצר “דלק” (ATP) כדי שכל מערכות הגוף יוכלו לפעול. כמו כן, המיטוכונדריה משתתפת ביצור ופירוק שומנים, חומצות אמינו, חומצות שומן ומטבוליטים נוספים החיוניים לתא. השלכות השינויים בחילוף החומרים המיטוכונדרי הן בעיקר במחלות של הילדות המוקדמת, אולם גם בתהליכי זקנה ומחלות ניווניות כמו פרקינסון, אלצהיימר, מחלת לב וסוכרת.

במחלות אלו הפגם העיקרי הוא בתפקוד של המיטוכונדריה, שהוא יצירת אנרגיה תוך תאית באמצעות שרשרת הנשימה. כשל בפעילות המיטוכונדריה גורם לפגיעה בפעילות התא עד למות התא, כאשר ישנה פגיעה ביצור ה-ATP (המולקולה האחראית לאספקת אנרגיה תאית) יכולה להיות פגיעה בכל אברי הגוף. הפגיעה הנפוצה ביותר היא באברים/רקמות שלהם צריכת האנרגיה הגדולה ביותר, כמו המוח, השרירים והלב. הפגיעה יכולה להתרחש בצורה חריפה והתקפית או בהדרדרות איטית.

הפגיעה יכולה להתחיל כבר ברחם. למשל ניתן לראות שהעובר קטן לגיל ההריון, או שקיימות הפרעות בהתפתחות המוח. הפגיעה יכולה להתבטא מייד לאחר הלידה, או להיות הדרגתית ולבוא לידי ביטוי בסימפטומים לא ספציפיים, כגון התפתחות איטית או לקויה, היקף ראש קטן לגיל התינוק, רפיון שרירים, או נסיגה התפתחותית, במיוחד סביב מחלות חום: מחלה מיטוכונדריאלית יכולה להתבטא לראשונה בילד שהיה בריא עד כה, בהתקף המופיע בזמן מחלת חום, כאשר התינוק לא אוכל כראוי, מופיעה נסיגה בערנות ובתפקוד בשל מחסור באנרגיה, דווקא בזמן שהגוף זקוק ליותר אנרגיה. הפגיעה הרב-מערכתית יכולה להיות חולפת או קבועה. יכול להתרחש גם איבוד של פונקציה מסוימת בגוף או נסיגה ואחר כך חזרה בהדרגתיות לתפקוד הקודם, עד ההתקף הבא. מכאן ניתן להבין שההסתמנויות הקליניות מגוונות מאד.

מחלות מיטוכונדריאליות יכולות לבוא לידי ביטוי בחולשה של השרירים, בירידה ביכולת הקוגניטיבית או מוגבלות שכלית התפתחותית בירידה בראייה, לעיתים עד למצב של עיוורון, ירידה בשמיעה על רקע עצבי, אפילפסיה, חוסר שיווי משקל, אי-ספיקת לב, התעבות של שריר הלב, אי-ספיקת כבד, מחלת כליות ואף סכרת. מגוון התסמינים הנוירולוגיים רחב מאוד.
הסיבות הגנטיות לקבוצת מחלות זו רבות ושונות, ולא תמיד ניתן להגיע לאבחון גנטי.

רובו ככולו של החומר הגנטי/תורשתי, הדנ”א (DNA) בתאים, נמצא בכרומוזומים שבגרעין התא. מיעוט החומר הגנטי מצוי במיטוכונדריה.
מחלות מיטוכונדריאליות נגרמות על ידי שנויים בעשרות גנים, לכן כל סוגי התורשה אפשריים-
צורת התורשה השכיחה ביותר היא תורשה מנדליאנית (קלאסית) אוטוזומלית רצסיבית – במצב זה שני ההורים נשאים לעותק יחיד לא תקין של גן מסוים המקודד בגרעין התא, וקיים סיכון של 25% בכל הריון להעברת המחלה לילד/ה.
צורת התורשה המיוחדת, הקיימת רק בקבוצת המחלות המיטוכונדריאליות, היא תורשה אימהית (מטרנלית). בצורת תורשה זו, האם מעבירה את המוטציה לכל ילדיה, ובהמשך רק הבנות יעבירו אותה לילדיהם. התבטאות המחלה תקבע על ידי כמות ה-DNA המיטוכונדריאלי שיש בו מוטציה.

עמותת אורי
נייד 054-5777185
דוא”ל: info@orifund.org
אתר אינטרנט https://www.orifund.org

מחלות מיטוכונדריאלית רשימה חלקית של מחלות ידועות:

LHON: Leber’s hereditary optic neuropathy
בדרך כלל מופיעה בעשור השני או השלישי לחיים
אבדן ראיה פתאומי כתוצאה מנוירופתיה של עצב הראיה
רק לעיתים רחוקות יש סימנים נוירולוגים נוספים
התורשה אימהית – אצל 90% מהחולים קיימת מוטציה באחד הגנים MT-ND4, MT-ND6,
MT-ND1 בדנ”א המיטוכונדריאלי.
שכיחות גבוהה יותר בזכרים, מסיבה לא ידועה

NARP: Neuropathy, ataxia and retinitis pigmentosa
נוירופתיה
אטקסיה
נוון של הרשתית
לעתים איחור התפתחותי
תורשה אמהית
מוטציה נקודתית בגן המיטוכונדריאלי ל-ATPase

MELAS: Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis and Stroke like episodes
התפתחות ראשונית תקינה
נסיגה התפתחותית בילדות או בתחילת ההתבגרות
קומה נמוכה, התקפי הקאות, פירכוסים, מיופתיה, מיגרנות, חמצת לקטית, אבדן שמיעה, דמנציה, עוורון קורטיקלי
בביופסית שריר רואים סיבים עם ריבוי מיטוכונדריה בצביעה של טריכרום גומורי
במיקרוסקופ אלקטרוני רואים עליה בכמות המיטוכונדריות, הגדלת בגודלן ושינוי בצורתן
תורשה אמהית בשל מוטציה ב-tRNA של לויצין

MERRF: Myoclonic Epilepsy with Ragged Red muscle Fibers
• אטקסיה
• פירכוסים מיוקלוניים
• אבדן תחושה
• דמנציה
• בביופסית שריר רואים סיבים עם ריבוי מיטוכונדריה בצביעה של טריכרום גומורי-RRF
• תורשה אמהית בשל מוטציה ב-tRNA של ליזין

MIMyCa: Maternally Inherited Myopathy and Cardiomyopathy
לפעמים מתבטאת כבר מהילדות המוקדמת, ולפעמים רק מגיל מאוחר יותר קרדיומיופתיה בדרך כלל היפרטרופית ההופכת בהמשך ל-dilated
• חולשת שרירים – מיופתיה
• תורשה אמהית

Maternally inherited diabetes mellitus and deafness
• חרשות ממקור עצבי
• סכרת
• תורשה אמהית

Kearns-Sayre Syndrome
גיל הופעת המחלה לפני 20 שנה
• בביופסית שריר רואים RRF
• שיתוק של שרירי העין
• סכרת
• חרשות
• קומה נמוכה
• חולשת שרירים
• הפרעת הולכה בלב
• הפרעה בתפקוד הטובולרי בכליות
• חמצת לקטית
• שינויים מוחיים בחומר הלבן והסתיידויות בגרעיני הבסיס
• המחלה בד”כ ספורדית (לא מורשת) ונובעת מחסר גדול ב-DNA המיטוכודריאלי

Pearson’s Syndrome
מתחיל בשנה הראשונה לחיים עם:
• הפרעה קשה של מוח העצם: אנמיה סידרובלסטית, לויקופניה, טרומבוציטופניה
• הפרעת ספיגה פנקריאטית, איבוד שומנים
• הפרעה בשגשוג
• הפרעה כבדית
• המחלה בד”כ ספורדית (לא מורשת) ונובעת מחסר גדול ב-DNA המיטוכודריאלי
• תמותה מוגברת בינקות
• לעתים החלמה ספונטנית, כשבהמשך מתפתחת תמונה של Kearns-Sayre Syndrome

Leigh Disease
מתחילה בשחר הילדות
• אחור התפתחותי
• פיגור בגדילה
• בעיות באכילה
• אטקסיה
• פירכוסים
• היפוטוניה
• קרדיומיופתיה
• הפרעת נשימה עקב אבוד פונקציות של גזע המח היא בדרך כלל סיבת המוות
• אבוד ראיה
• נגעים בגרעינים הבזלים של המח ובגזע המוח
• צורות תורשה שונות
עוד ניתן לקרא על המחלות השונות באתר ה UMDF

מחלות מיטוכונדריאליות סימנים ואבחון?

מתי חושדים שילד סובל ממחלות אילו?
האם רופאי הילדים יודעים לזהות אותן ולהפנות לרופא מומחה?

רופאי ילדים ומשפחה אליהם מגיעים לראשונה כאשר הילד לא מתפתח כראוי או סובל מהפרעות כלשהן לא תמיד מודעים מספיק למחלות המיטוכונדריאליות ולעיתים נוצר מצב שההורים אינם מופנים בהקדם למומחים והטיפול מתעכב. כאשר ילד מגיע למכון להתפתחות הילד, או לנוירולוג ילדים, רופאים אלה מודעים למחלות אלו ויודעים לזהות אותן על פי התסמינים כמו רפיון שרירים, פזילה פתאומית, התפתחות לא תקינה וכדומה. כמו כן גם רופאים גנטיקאים וכן חלק מהיועצות הגנטיות מכירים ויזהו כשקיים חשד למחלה מיטוכונדריאלית.

החשד עולה כאשר לילד מחלה נוירולוגית (עצבית) עם סימפטומים המערבים מספר מערכות. למשל, הפרעה בשיווי משקל בילד עם מחלה כבדית או כאשר יש סימפטומים נוירולוגיים הנובעים מאזורים שונים במוח כמו הפרעה בתנועות עיניים והפרעה תנועה הנקראת דיסטוניה. במקרים של מחלה התקפית- חוסר שיווי משקל פתאומי המלווה בסימנים נוירולוגיים או מערכתיים נוספים, במיוחד סביב מחלת חום, קיים חשד כי הילד חולה במחלה מיטוכונדריאלית.

אילו בדיקות מבוצעות בשלב האבחון?
בדיקת סקר, מבוצעת על ידי בדיקת דם ושתן.
בדיקת חומצה לקטית בדם (חומצת חלב אותה הגוף מייצר כשיש פגם בייצור אנרגיה אירובית). הגוף למעשה מחפש איך “לעקוף” את הפגם בשרשרת הנשימה הנמצאת במיטוכונדריה ועל ידי ייצור חומצת חלב הוא מספק לגוף “דלק” ממקור אחר. בילדים/מבוגרים החולים במחלות מיטוכונדריאליות נפגע המטבוליזם האירובי, ועלולים להופיע כאבי שרירים (כמו אלו המופיעים אחרי מאמץ של פעילות גופנית אצל ספורטאים).
בדיקת שתן לחומצות אורגניות – חומצות לא תקינות מאפיינות מחלות מיטוכונדריאליות ועשויות לרמז על המחלה.

בדיקת חומצות אמינו בדם- רמה גבוהה של חומצות אמינו שונות בדם יכולה לרמז על מחלה מיטוכונגריאלית
בדיקת קרניטין בדם- נמצא שיעור נמוך של קרניטין אצל ילדים החולים במחלות אלו. בדיקת MRI– נועדה לבחון שינויים במוח האופייניים למחלות מיטוכונדריאליות.

כיום (2019) מקובל גם להציע במקרים מסוימים, כשעולה חשד למחלה מיטוכונדריאלית מסוימת, או כשקיים חשד למחלה בתורשה מטרנלית, גם בדיקות גנטיות שונות בשלב מוקדם בבירור –
בדיקה של מוטציה/ות שכיחה/ות מסוימת/ות בגן מסוים, או בדיקת ריצוף של גן מסוים בדנ”א המיטוכונדריאלי או הגרעיני (בד”כ בסל הבריאות אם קיימת הסתמנות מתאימה),
בדיקת פנל של מספר גנים, או ריצוף של כל הדנ”א המיטוכונדריאלי (שני אלה נכון להיום אינם בסל הבריאות) ,
או בדיקת ריצוף אקסומית (בסל הבריאות במסגרת פיילוט של משרד הבריאות, אם המחלה מתאפיינת בתסמינים מסוימים לפי קריטריונים מוגדרים מאוד).

מהן שיטות הטיפול?
ככלל, גם כיום (2019) אין תרופה או טיפול מבריאים שניתן לתת לכל החולים במחלה מיטוכונדריאלית ראשונית. הניסיון הוא לסתור את הרדיקלים החופשיים על ידי מתן תוספי מזון, ויטמינים כמו C ,K, קואנזים Q וכדומה. הטיפול ניתן בניסיון לשפר תפקוד של אנזימים מסוימים, למנוע פגיעה נוספת ולשמר את הקיים.
הטיפול בתזונה וויטמינים לא מקל על הסימפטומים אלא מטרתו לנסות לתפעל את שרשרת הנשימה ולמנוע נזק משני של מחמצנים הנוצרים בגלל תפקוד לא יעיל של המיטוכונדריה.

במחלת LHON – מקובל כי מתן של מינון גבוה של נוגד החמצון IDEBENONE בשלב מוקדם של המחלה ותוך 3 חודשים ככל היותר מתחילת הירידה בראייה כדי לעצור את ההתעוורות, ובחלק מהמקרים להפוך אותה.

קיים מספר קטן של מחלות מיטוכונדריאליות בהם ניתן כיום (2019) טיפול תרופתי ספציפי נסיוני במסגרת של ניסויים קליניים ו/או לאחר קבלת אישור ועדת הלסינקי:
במחלת LEIGH – טיפול בתרופה EP300
במחלות הנובעות מחסר של נוקלאוטידים בשל פגיעה אנזימטית כגון TK2 def – מתן מהחוץ של נוקלאוטידים כתרופה. גם כאן הטיפול יעיל ככל הידוע רק בשלבים מוקדמים של המחלה.

תוחלת החיים שונה במחלות השונות. בתסמונת LEIGH תוחלת החיים בדרך כלל קצרה, כלומר מוות מהפסקת נשימה בשנים הראשונות לחיים בשל פגיעה במרכז הנשימה בגזע המוח.

אילו בדיקות לאבחון טרום לידתי (בזמן ההריון) נעשות כיום של מחלות מיטוכונדריאליות?
אם קיימת אבחנה גנטית של פגיעה בגן המקודד בדנ”א הגרעיני, הגורם למחלה מיטוכונדריאלית ראשונית, ניתן לבצע אבחון טרום לידתי וטרום השרשתי כמו בכל מחלה תורשתית אחרת.
כאשר מדובר בפגיעה בגן המקודד בדנ”א המיטוכונדריאלי הגורם למחלה ובתורשה אמהית, ניתן לבצע אבחון טרום לידתי ולתת סיכון הישנות וודאי רק בחלק קטן מהמקרים, בהם ידוע שאחוז המוטציה הקיימת בעובר אינו משתנה לאורך ההריון. לא ניתן לבצע אבחון טרום השרשה.

אפשרות נוספת הקיימת היום במספר מרכזים בעולם קטן בעולם, בתשלום ובעלות גבוהה, היא להכנס להריון באמצעות הפריה חוץ גופית הכוללת החלפת החומר הגנטי המיטכונדריאלי בביצית המופרית ע”י השתלת גרעין הביצית בביצית של תורמת אשר לה דנ”א מיטוכונדריאלית תקין.

תופעות קליניות אופייניות למחלות מיטוכונדריות:

Ophthalmoplegia
אופתלמופגליה
Stroke in a young person
אוטם מוחי בגיל צעיר

Myoclonus
פרכוסים מיוקלוניים

Optic neuropathy
נוירופטיה של עצב הראיה

Myopathy
מיופתיה
Fatigability and exercise intolerance
עייפות וחוסר סיבולת במאמץ
Elevated levels of cerebrospinal fluid protein
עליה ברמת חלבון בנוזל חוט שדרה
Sensory hearing loss
אובדן שמיעה עצבי

Ataxia
שיגשון–הליכה על בסיס רחב

Dementia
שיטיון

Peripheral neuropathy
נוירופטיה היקפית

Vascular headache
כאבי ראש וסקולריים

Myelopathy
מיאלופתיה

Dystonia
דיסטוניה

Basal ganglia calcification
הסתיידות בגרעינים הבזליים

נכתב על ידי פרופ’ טלי לרמן-שגיא, מנהלת היחידה לנוירולוגיה ילדים ומחלות מטבוליות בביה”ח וולפסון

כתבות על מחלה מטכונדריאלית:
סיפור של הילד אורי ז”ל

https://www.orifund.org/ori-story

כתבה בעיתון מעריב

https://www.maariv.co.il/news/israel/Article-608471