מחקר “open label study” [מחקר, שבו כל המעורבים יודעים, מה הטיפול/התרופה הניתן/נת] ישראלי רטרוספקטיבי, אשר נערך בכמה מרכזים, להערכת יעילות קוצב וגאלי בקרב ילדים ובקרב מבוגרים

דוקטור שי מנסקו1, דוקטור אורי קרמר1, דוקטור יצחק שילר2, דוקטור אילן בלאט3, דוקטור נתן ווטמברג4, דוקטור מריאנה בוקסר3, דוקטור הדסה גולדברג5, דוקטור איזבלה קורן-לובצקי6, דוקטור משה שטיינברג7 ודוקטור ברוריה בן זאב8

1 היחידה לנוירולוגיה ילדים, בית החולים לילדים “דנה”, המרכז הרפואי “סוראסקי” תל אביב, תל אביב, ישראל

2 היחידה לנוירולוגיה מבוגרים, המרכז הרפואי “רמב”ם”, חיפה, ישראל

3 היחידה לאפילפסיה מבוגרים, המרכז הרפואי “שיבא”, תל השומר, ישראל

4 היחידה לנוירולוגיה ילדים, המרכז הרפואי “מאיר”, כפר סבא, ישראל

5 היחידה לנוירולוגיה ילדים, המרכז הרפואי לילדים “שינדלר”, פתח תקוה, ישראל

6 המחלקה לנוירולוגיה מבוגרים, המרכז הרפואי “שערי צדק”, ירושלים, ישראל

7 היחידה לנוירולוגיה ילדים, המרכז הרפואי “שערי צדק”, ירושלים, ישראל

8 היחידה לנוירולוגיה ילדים, בית החולים לילדים “ספרא”, תל השומר, ישראל

הקדמה: רקע: ההתמודדות עם אפילפסיה קשה בקרב ילדים ובקרב מבוגרים מאתגרת. בעבור מטופלים, אשר אינם מגיבים לתרופות אנטי-אפילפטיות, אשר אינם מועמדים מתאימים לניתוח אפילפסיה, מהווה קוצב וגאלי (VNS) חלופה מעשית להפחתת תדירות הפרכוסים.

שיטות: במחקר “open label study” ישראלי רטרוספקטיבי זה, אשר נערך בכמה מרכזים, בחנ∙ו את יעילות ה- VNSואת היכולת להכיל אותו בקרב מטופלים בחמישה מרכזי אפילפסיה לילדים ולמבוגרים בישראל. כל המטופלים היו חולי אפילפסיה עמידה בטיפול תרופתי ולאחר השתלת VNS ב-2006-2007 היו הם במעקב של 18 חודשים מינימום. המטופלים חולקו לשתי קבוצות גיל: בני פחות מ-21 ובני יותר מ-21.

תוצאות: בקרב 56 מבוגרים וילדים נעשה שימוש בסימולטור ב-2006-2007. כעבור 18 חודשים מאז השתלת ה- VNSלא הפסיק אף אחד מהמטופלים לסבול מפרכוסים, 24.3% דיווחו על הפחתה של 75% ומעלה בפרכוסים, 19% דיווחו על הפחתה של 50%-75% ו-10.8% דיווחו על הפחתה של 25%-50%. שיעור התגובה הטוב מכל נמצא בקרב מטופלים, הסובלים מפרכוסים חלקיים מורכבים. מתוך המטופלים הללו דיווחו 7 על הפחתה של 75% ומעלה, 5 – על הפחתה של 50%-75%, 3 – על הפחתה של 25%-50% ו-8 – על הפחתה של למטה מ-25%. השוואה של שתי קבוצות הגיל הראתה, כי הקבוצה הבוגרת יותר (בני יותר מ-21) סבלה מפחות פרכוסים מהקבוצה הצעירה יותר.

מסקנות: VNS מהווה שיטת הרגעה יעילה יחסית ובטוחה יחסית לטיפול באפילפסיה עמידה בטיפול תרופתי, הן בקרב ילדים והן בקרב מבוגרים. זה טיפול חלופי במטופלים חולי אפילפסיה עמידה בטיפול תרופתי, אפילו אחרי פרק זמן ארוך יחסית של מחלה, חולים, אשר

אינם מהווים מועמדים לניתוח אפילפסיה מקומי.

מילות מפתח: VNS (קוצב וגאלי), אפילפסיה, מבוגרים, ילדים, הפחתת הפרכוסים

בשנים האחרונות הפך קוצב וגאלי לשיטה מקובלת לטיפול במטופלים חולי אפילפסיה עמידה בטיפול תרופתי אשר אינם מהווים מועמדים לניתוח אפילפסיה, או אשר הניתוח שלהם לא הצליח (1). מנסיונם המצטבר של המרכזים, אשר בהם נעשה שימוש ב-VNS, חווים שליש מהמטופלים הפחתה של 50% לפחות בתדירות הפרכוסים, שליש נוסף חווה הפחתה מעטה יותר, אך בכל זאת מובהקת, בעוד השליש הנותר חווה השפעה מעטה, או שאינו חווה השפעה (2). למרות העלייה בנתונים הקליניים עדיין אין אפשרות לנבא, אילו מטופלים יפיקו תועלת מ-VNS. יש לזהות גורמים, אשר יכולים לסייע בניבוי, אשר ודאי קשורים לתולדה בשל אופיו הפולשני של ההליך, את גורמי הסיכון האפשריים של השתלה תמידית ואת עלות הטיפול הגבוהה יחסית (3,4).

שני מחקרים השוו בין פרקי הזמן, אשר חלפו מאז גילוי האפילפסיה, וכן בין תוצאות ה- VNS ומצאו, כי למטופלים, אשר היו בעלי היסטוריה של אפילפסיה ואשר גילם עלה על שש שנים, היה סיכון קטן באופן מובהק להפסיק לסבול מפרכוסים בזכות טיפול ב- VNSמאשר לאלה אשר היו בעלי היסטוריה של אפילפסיה ואשר גילם לא עלה על שש שנים (5-8). מחקרים שונים אף דיווחו על השפעות שליליות, הקשורות להשתלת  VNSולטיפול בו  בשיעורים, הנעים בין 3% לבין 13.3% (8,9). סיבוכים, אשר עליהם דווח בתדירות גבוהה, כוללים הפרעה לקוצב בגין נזק מכני לאלקטרודות, צרידות, דיספוניה, דיספגיה, תחושות עקצוץ חולפות, או שיעול, דלקת מקומית באזור ההחדרה ושיתוק זמני במיתרי הקול.

מחקר רטרוספקטיבי זה, אשר נערך בכמה מרכזים בישראל, מסכם נתונים של 42 מבוגרים וילדים, אשר עברו השתלת VNS ואשר נבדקו לכל הפחות 18 חודשים לאחר הניתוח. בעבר דיווח על גורמים צפויים, אשר נועדו להעריך את הצלחת ההליך, כפי שנמדדה על-פי ירידה בתדירות הפרכוסים.

                           .

VGS- קוצב וגאלי

טבלה 1

פרמטרים של הקוצב

	פעילות הקוצב (mAmp)	משך הדופק (μsec)	שכיחות הקוצב (Hz)	משך פעילות הקוצב (שניות)	משך אי פעילות הקוצב (שניות)
ממוצע	1.13	406.25	22.24	25.63	195.38
חציון	1.00	500	22.50	30.00	180.00
מינימום	0.25	250	10	10	18
מקסימום	2.00	500	30	30	20

מטופלים ושיטות

מחקר “open label study” רטרוספקטיבי, אשר נערך בכמה מרכזים, בחן את יעילות ה- VNS ואת היכולת להכיל אותו בקרב מטופלים בחמישה מרכזי אפילפסיה למבוגרים ולילדים בישראל. הישנותם העיקשת של הפרכוסים הוגדרה ככשל של שני טיפולים אנטי-אפילפטיים תרופתיים שונים וכהופעת פרכוס אחד למצער מדי חודש במשך 18 חודשים. השתלת VNS בוצעה בין 2006 לבין 2007, והמטופלים עברו ניתוח לפחות 18 חודשים לפני כן.

אוכלוסיית המטופלים

אוכלוסיית המטופלים נגזרה ממרפאות ילדים ומבוגרים גם יחד. המטופלים חולקו לשתי קבוצות, לפי הגיל: בני 7-21 (קבוצה 1) ובני 22-53 (קבוצה 2). בטרם השתלת ה- VNS עברו כל המטופלים בדיקה רפואית קפדנית, דימות תהודה מגנטית [MRI] של המוח ואלקטרואנצפלוגרפיה, או תיעוד מוקלט של EEG. בוצע פיקוח על תיעוד ה- EEGהמוקלט בקרב 13 מתוך 42 המטופלים כדי לאפיין את הפרכוסים שלהם ואת תסמונת האפילפסיה שלהם, בעוד 12 האחרים חוו EEGs חוזרים ונשנים, אשר הספיקו לאבחון תסמונת האפילפסיה שלהם, או סמיולוגיית הפרכוסים שלהם. אבחוני תסמונת אפילפסיה בוצעו, בהתאם לפרשנויות ה- ILAE(International League Against Epilepsy) המקובלות (3).

פרוטוקול מעקב ואיסוף נתונים

שאלונים זהים נשלחו לכל הרופאים המשתתפים בין אפריל לבין נובמבר 2008. לכל מטופל נתונים, הקשורים לתסמונת האפילפסיה, לתדירות הפרכוסים, אשר קדמו להשתלה, להליכים, אשר קדמו לניתוח, למשך הפרכוסים, אשר הופיעו אחרי ההשתלה, ולסוגם, לתרופות אנטי-אפילפטיות, אשר ניטלו לפני ההשתלה ואחריה, לשינויים בו זמניים במינוני התרופות ולסיבוכים בשעת ההליך, או בשעת החדרת האמצעי. שינויי מצב רוח, התנהגות ואיכות שינה, אשר דווחו, תועדו אף הם.

קוצב תמידי החל כעבור שבועיים עד 4 שבועות מאז הניתוח. הפלט של כל מטופל הלך וגדל, בהתאם למצבו הרפואי ובהתאם לתרחישים שליליים. הפרמטרים של הקוצב הותאמו לטיפול הרפואי הסטנדרטי במטופלים, אשר עברו השתלה. הפרמטרים ההתחלתיים של הקוצב היו: פלט המטופל = mA 25.0, התדירות = Hz 3, משך הדופק = 50 μs, מחזור On/Off של 30 שניות On ושל 3/5 דקות Off. מחזור ה- On/Offהשתנה גם כן, בהתבסס על מצבו הרפואי של כל מטופל.

EEG– אלקטרואנצפלוגרפיה

פלט ה-MRI החל ב-mA 50.0 at בדופק של s 500 ובזמן פעילות [On] של 60 שניות. עוצמת הקוצב עלתה בהדרגה ב- A 25.0עד מקסימום של 2.00. הפרמטרים של הקוצב נותחו בביקור המעקב האחרון בקרב 36 מתוך 42 המטופלים. טווח הפלט היה 0.5-2.00 mA (ממוצע mA 0.41 ± 1.43). טווח מחזור החובה [המחזור, החייב להתקיים] 10%-35%

(מ-30 שניות On/5 דקות Off עד 30 שניות On/1.1 דקות Off). מערך החובה השכיח מכולם (n=20) היה 30 שניות On/3 דקות Off (טבלה 1).

ההערכה כללה גם שאלון איכות חיים (אשר דווחה על-ידי המטופלים, או על-ידי המטפל שלהם) ושאלה על ההתרשמות הכללית של הרופא בהתייחס לשלומות המטופל לפני ההשתלה ואחריה. תופעות לוואי, אשר דווחו, משך הפעילות וההליכים, אשר ננקטו בשביל לתקן אותם, נרשמו באותה מידה. מכיוון שדווח, כי VNS עלול להחמיר דפוסי שינה תקינים באמצעות החמרת דום נשימה חסימתי, הן בקרב ילדים והן בקרב מבוגרים, נכללו השאלות באיכות השינה הסובייקטיבית של המטופלים.

הערכת תוצאות

המטרה העיקרית של מחקר רטרוספקטיבי זה הייתה להעריך את יעילות ה- VNSבהפחתת מגוון סוגי פרכוסים אפילפטיים לאחר 18 חודשים של שימוש בקוצב ולזהות גורמים צפויים אפשריים, הקשורים ליעילות. הירידות בשיעורי הפרכוסים אחרי השתלת ה- VNSקוטלגו כדלקמן: 25%>, 25%-50%, 50%-75% ו->75%.

ניתוח סטטיסטי

ביצענו ניתוח סטטיסטי של השינוי בתדירות הפרכוסים בביקורים, אשר הוגדרו לשם כך מראש. בוצע מבחן “Wilcoxon signed ranks” להערכת ההבדלים בינם לבין ביקורים פרטיים. SPSS 13.0 שימש לביצוע הניתוח הסטטיסטי. 0.01>P נחשב מובהק מבחינה סטטיסטית.

תוצאות

אוכלוסיית המטופלים

בסך הכל עברו 56 מבוגרים וילדים השתלה מיוני 2006 עד דצמבר 2007. אך ורק ל-42 מטופלים היו נתונים רפואיים מקיפים של 18 חודשים לכל הפחות לאחר ההשתלה. הגילאים נעו בין מגיל 7 עד גיל 53 (סטיית תקן ממוצעת: 21.6+ 36.4). היו 22 מטופלים, 12 בנים ו-10 בנות, בני פחות מ-21 (קבוצה 1) ו-22 מטופלים, 11 בנים ו-11 בנות, בני יותר מ-21 (קבוצה 2). 14 מטופלים מהקבוצה המקורית, של 56 [מטופלים], הוצאו בגלל מחסור בנתונים רפואיים, או כיוון שלא עברו 18 חודשי מעקב. קבוצה 1 הכילה 14 מטופלים, אשר היו בעלי עיכוב מנטלי, ו-4, אשר היו בעלי לקויות למידה ובעלי קוגניציה תקינה. קבוצה 2 כללה 11 מטופלים, אשר אובחנו כבעלי עיכוב מנטלי קל עד בינוני, בעוד ל-9 הנותרים לא היה עיכוב מנטלי.

היות שמספרם הכולל של המטופלים היה קטן ומגוון, הן מבחינה אתנית והן מבחינה כלכלית, לא היה אפשר לבצע הערכה של ההשפעה הסוציו-אקונומית של השתלת VNS.

תרשים 1- האטיולוגיה של הפרכוסים (n=34)

■ אפילפסיה מיקולוניות חמורה בינקות    ■ אפילפסיה קריפטוגנית

■ תסמונת ווסט                                   ■ דיספלזיה קליפתית

■ כרומוזום 14                                    ■ פוסט-טראומתי

■ טרשת גבשושית                               ■ מחלת הצליאק בלוויית הסתיידות במוח

■ סקלרוזה מזיאלית טמפורלית              ■ גידול דיסאמבריופלסטי

תרשים 2- הפחתת הפרכוסים, בהתאם לקבוצת הגיל

n=22

■ מעל 75%

■ 50%-75%

■ 25%-50%

■ מתחת ל-25%

גיל התפרצות האפילפסיה נע בין חודשיים לבין 39 שנים (ממוצע: 9.7 שנים).

משכה[ם] הממוצע של [התקפי] האפילפסיה בזמן השתלת VNS היה 14.8 שנים בקבוצה 1 ו-30.2 שנים בקבוצה 2. תוך שימוש במערכת הסיווג של ה- ILAEסבלו 33% מאפילפסיה סימפטומטית קלה, בעוד הוגדרו ה-67% הנותרים כחולי אפילפסיה קריפטוגנית (תרשים 1). סוג הפרכוס השכיח מכל בקרב שתי קבוצות המטופלים היה פרכוסים חלקיים מורכבים.

המטופלים טופלו בארבע עד שמונה תרופות טרם ניתוח VNS, בממוצע של 6.8 תרופות למטופל, אינדיקציה לעקשנות האוכלוסייה. לא נמצא הבדל סטטיסטי בין מספר התרופות האנטי-אפילפטיות בכל אחת מהקבוצות, או בין בנים לבין בנות, לפני ההשתלה ואחריה. תשעה מטופלים בקבוצה 1 ושישה בקבוצה 2 טופלו בדיאטה קטוגנית ברמות שונות של הצלחה. קודם להשתלת VNS נוסה ניתוח אפילפסיה, אשר הניב תוצאות בלתי מספקות בקרב ארבעה מהמטופלים מקבוצה 1 בקרב שלושה מהמטופלים מקבוצה 2.

הפחתת הפרכוסים

כעבור 18 חודשים מאז השתלת ה- VNSלא הפסיק אף אחד מהמטופלים לסבול מפרכוסים. הייתה ירידה בשכיחות הפרכוסים הכללית, כאשר דיווחו 24.3% על הפחתה של 75% ומעלה בפרכוסים, 19% דיווחו על הפחתה של 50%-75% ו-10.8% דיווחו על הפחתה של 25%-50%.

פרכוסים, על-פי אטיולוגיה

בקבוצה הסימפטומטית דיווחו מטופל אחד, הסובל מסקלרוזה מזיאלית טמפורלית, ואחד, הסובל מדיספלזיה קליפתית, על הפחתה של 75% ומעלה בפרכוסים. מטופל אחד, הסובל ממחלת הצליאק בלוויית הסתיידות במוח, חווה הפחתה של 50%-75%, ומטופל אחד, הסובל מדיספלזיה קליפתית, דיווח על הפחתה של25%-50%.

ILAE- International League Against Epilepsy

חמישה מטופלים אחרים, הסובלים מפרכוסים בעלי אטיולוגיות שונות, דיווחו על הפחתה של למטה מ-25%. בקבוצה הקטוגנית דיווחו שישה מטופלים על הפחתה של 75% ומעלה, חמישה מטופלים – על הפחתה של 50%-75%, שמונה מטופלים על הפחתה של 0%-25%, ו-8 מטופלים – למטה מ-25%. המתאם בין ההפחתה בפרכוסים לבין אטיולוגיית הפרכוסים, אשר עליה דווח, נבדק. השיפור הרב ביותר בפרכוסים דווח מפי מטופלים, הסובלים מפרכוסים חלקיים מורכבים, כולם היו בקבוצה הקריפטוגנית (22 מתוך 27 מטופלים). בקבוצת הפרכוסים החלקיים המורכבים דיווחו שבעה מטופלים על הפחתה של 75% ומעלה, חמישה מטופלים – על הפחתה של 50%-75%, שלושה מטופלים על הפחתה של 25%-50% ושמונה מטופלים על הפחתה של למטה מ-25%.

השוואת ההפחתה בפרכוסים של קבוצה 1 לזו של קבוצה 2 הראתה הפחתה של 75% ומעלה בפרכוסים של מטופל אחד מקבוצה 1, לעומת הפחתה כזו בפרכוסים של שישה מטופלים מקבוצה 2, הפחתה של 50%-75% בפרכוסים של מטופל אחד מקבוצה 1, לעומת הפחתה כזו בפרכוסים של שלושה מטופלים מקבוצה 2, הפחתה של 25%-50% בפרכוסים

של שני מטופלים מקבוצה 1, לעומת הפחתה כזו בפרכוסים של מטופל אחד מקבוצה 2, והפחתה של למטה מ-25% בפרכוסים של חמישה מטופלים מקבוצה 1, לעומת הפחתה כזו בפרכוסים של שלושה מטופלים מקבוצה 2 (תרשים 2).

איכות חיים

איכות החיים הוערכה כעבור 18 חודשים מאז השתלת ה- VNSתוך שימוש [בתוכנה] ” Quality of Life Inventory” בגרסה 4.04. כל השאלונים מולאו באופן שגרתי על-ידי האפילפטולוג המטפל בעת ביקורי המעקב של המטופלים. מתוך 35 המטופלים, או המשפחות, אשר ענו על שאלון איכות החיים, דיווחו 29% מקבוצה 1 ו-32% מקבוצה 2 על שיפור.

לא נמצא מתאם בין שיפור באיכות החיים לבין רמת ההפחתה בפרכוסים. התבצעה הערכת בעיות שינה על סמך דיווחו העיקרי של המטפל בשם הילדים תוך שימוש בשאלון אודות שינה, אשר עבר תיקוף, לפי הספר “Principles and Practice of Sleep Medicine in the Child” מאת פרבר ומאת קריגר. בעבור מטופלים מבוגרים השתמשנו בדיווח שלהם על איכות השינה שלהם. הדיווחים האלה כמו-כן הושלמו כעבור 18 חודשים מאז השתלת ה- VNS בכל בתי החולים, אשר השתתפו. מתוך 32 המטופלים, אשר השיבו על השאלון על איכות החיים שלהם, לא דיווחו 31 על שום שינויים. מטופל אחד בלבד דיווח על תחושה סובייקטיבית של הידרדרות [איכות] השינה. המחקר נחשב למחקר בתחום השינה, אשר לא שיקף שום אנומליה בשינה.

טבלה 2- תופעות לוואי וסיבוכים

תופעות לוואי	מספר המטופלים
בעיות התנהגות	2
עקצוץ	5
שיעול	4
צרידות	4
דיספגיה	1
הסרת האמצעי	3

סיבוכים

נתונים אודות תופעות לוואי אפשריות ואודות סיבוכים אפשריים של הטיפול ב- VNSנאספו מהטבלה בכל ביקור לאחר ההשתלה. תופעות לוואי קלות, הכוללות שינויים קוליים בעת החדרת הקוצב, נצפו בקרב שני מטופלים ודווח על תחושות עקצוץ, או צרידות, על-ידי תשעה מטופלים. דווח על רמות שיעול משתנות על-ידי ארבעה מטופלים. כל התלונות האלו התחילו, כשהגיעו המטופלים לפלט של מיקרו-אמפר 1 (mA) בעת החדרת ה-VNS. הפחתה של 0.25 mA בפלט למשך שבועיים עד חודש פותרת סיבוכים אלה. היה צורך להסיר שלושה אמצעים במועד מוקדם. בשני מקרים הוסר השתל לאור פצעים זיהומיים עמידים בפני אנטיביוטיקה תוך ורידית. בשלושה מקרים הוסר האמצעי לבקשת ההורה עקב כאב באזור הגנרטור ועקב היעדר שיפור שליטה בפרכוסים (טבלה 2).

דיון

מחקר זה, אשר נערך בכמה מרכזים, סוקר את הנתונים הקליניים של קבוצת ילדים ומבוגרים חולי אפילפסיה קשה, אשר עברו השתלת VNS בישראל. כל המטופלים חוו מעקב של 18 חודשים מינימום אחרי ההשתלה. למרות העובדה, שאף אחד מהמטופלים לא הפסיק לסבול מפרכוסים לאחר השתלת ה-VNS, דיווחו 24.3% על הפחתה של 75%, או יותר, בפרכוסים, 19% דיווחו על הפחתה של 50%-75% ו-10.8% דיווחו על הפחתה של 25%-50%. זאת בהשוואה למחקרים אחרים על אוכלוסיות מעורבות, של ילדים ושל מבוגרים, אשר מדווחים על הפחתה של 50% ומעלה בתדירות הפרכוסים בקרב 40%-50% מהמטופלים ומעטים מאד דיווחו על היעלמות מוחלטת של הפרכוסים (10).

לא דווח בספרות על סוג מסוים של פרכוסים, אשר בו חלה ירידה מובהקת תוך שימוש בטיפול ב-VNS (11). מחקרים קודמים מצאו, כי מטופלים בגילאי 21 ומעלה, הסובלים מפרכוסים חלקיים מורכבים, חוו שליטה טובה יותר בפרכוסים, בנוסף לירידה של עד 75% יותר ממטופלים, הסובלים מסוגים אחרים של פרכוסים (11,12).

נתונים בדבר יעילות ה- VNSבקרב ילדים עשירים פחות מאלה בדבר מבוגרים. מספר  המאמרים הקטן מראה, כי ילדים מתחת לגיל 16 בעלי שיעורי תגובה נמוכים במיוחד, בהשוואה לקבוצות גיל בוגרות יותר (13,14). חלק מהמחקרים האלו מדווחים אף על תגובה דלה למדי בקרב ילדים מתחת לגיל 16, הסובלים מתסמונת לנוקס-גסטו (15). חלק מהמחקרים ציינו, כי ילדים, הסובלים, מלקויות למידה קשות, אשר להם דפוסי רקע של EEG לקוי, הגיבו בצורה פחות אוהדת לטיפול ב-VNS (16,17). במחקר הנוכחי הופיע שיעור התגובה הטוב מכל, אשר נמצא בקרב מטופלים, הסובלים מפרכוסים קריפטוגניים חלקיים מורכבים, בהשוואה למטופלים, הסובלים מצורות שונות של אפילפסיה סימפטומטית. ממצא זה נתמך על-ידי כותבים אחרים, אשר מצאו, כי מטופלים, הסובלים מפרכוסים חלקיים מורכבים, מגיבים יחסית טוב יותר להשתלת VNS מחולי צורות אחרות של אפילפסיה (18).

אבל חובה לזכור, כי מרבית המחקרים הללו היו ניסויים תצפיתיים “open label “, שאינם רנדומליים. Benifla ושות’ (19) תיארו את חווייתם בעקבות השתלת VNS בבית החולים לילדים חולים בטורונטו. הם הזכירו, כי אחרי מעקב ממוצע של 31 חודשים חוו 38% מהמטופלים ירידה של יותר מ-90% בשכיחות הפרכוסים. הם גם הבחינו, כי 38% מהילדים לא הגיבו. Murphy (20) דיווח, כי 45% מהילדים, הסובלים מ-VNS, חוו ירידה של יותר מ-50% בשכיחות הפרכוסים תוך 6 חודשים, בעוד הפסיקו 18% מהילדים לסבול מפרכוסים (20). Rossignol ועמיתיו (21), אשר עקבו אחר חבורת 28 מתבגרים וילדים, אשר עברו השתלת VNS מפאת אפילפסיה עמידה בניתוח, מצאו, כי 68% חוו ירידה של יותר מ-50% בשכיחות הפרכוסים תוך שנתיים, בעת ש-14% הפסיקו לסבול מפרכוסים.

כמה מאמרים דנים בהשלכת הפרכוסים ובמשך האפילפסיה בטרם ניתוח (19). Murphy (20) מצא, כי התוצאה בקרב מטופלים, הסובלים מאפילפסיה במשך פחות מ-7 שנים, או במשך יותר מכך, לא הייתה שונה באופן מובהק. מחקר גדול יותר של Colicchio ושל כותבים עמיתים (8) בדק את יעילות ה- VNSבקרב 135 מטופלים חולי אפילפסיה קשה, אשר 81 מביניהם היו ילדים.

חבורת הילדים הורכבה ממטופלים, הסובלים מתסמונת לנוקס-גסטו, מאפילפסיה מולטיפוקלית ומאפילפסיה חלקית. כולם חוו ירידה מובהקת מבחינה סטטיסטית בתדירות הפרכוסים לצד עלייה בתגובות עם הזמן. בניגוד לכך ותוך תמיכה ברעיון, כי השתלה מוקדמת מניבה תוצאה טובה יותר, מצאו Helmers ושות’ (22), אשר ביצעו ניתוח של נתוני תוצאות במשרד הרישום של מטופלי Cyberonics, אשר להם VNS, תוצאות טובות יותר

בקרב מטופלים, אשר טופלו ב-VNS לאורך 6 שנים מאז התפרצות האפילפסיה. במחקר הנוכחי היה משך [התקפי] האפילפסיה הממוצע בעת השתלת ה- VNS14.8 שנים בקבוצה 1 ו-30.2 שנים בקבוצה 2. משך זמן זה לפני ההשתלה נובע מהעובדה, שטכנולוגיית ה- VNS הוצגה לראשונה על-ידי משרד הבריאות הישראלי והופעלה לראשונה על-ידיו ב-2006. לאחרונה נוצרה מודעות ליתרונות הפוטנציאליים של הליך זה בקהילה הרפואית הישראלית. על אף משך הזמן, שחלף עד ההשתלה, לא הראתה ההפחתה הכללית בפרכוסים כל הבדל מובהק בתוצאה, בהשוואה לדיווחים אחרים מהספרות, אשר בהם תפסו ההשתלות את מקומן לפני כן. ממצא זה מסכם את תוצאות קבוצות הילדים והמבוגרים הראשונות, הסובלות מאפילפסיה קשה, תוך הדגשה, כי אפילו ילדים ומבוגרים, הסובלים ממחלת אפילפסיה מתמשכת, יכולים להוות מועמדים טובים להשתלת VNS (23).

אנו משערים, כי השתלת VNS תתקבל בישראל כאמצעי טיפול באפילפסיה קשה, רופאים, כנראה, יטפלו במטופלים מוקדם יותר. אז אנו עשויים לראות ירידות רבות יותר בתדירות הפרכוסים, והתוצאה תהיה, כי המטופלים יישאו במשך פחות שנים ב-“עול האפילפסיה”.

הפרמטרים של הקוצב במחקר זה היו באותו טווח של אלה אשר נבדקו במחקרים מבוקרים אחרים (25). נתונים, המראים את מערכת היחסים בין תגובה כרונית לבין הפרמטרים של הקוצב עודם חסרים. דווח על שיפור, או על שינוי בתפיסת איכות החיים, רק בקרב חלק מהמטופלים, אשר הגיבו: 29% בקבוצה 1 ו-32% בקבוצה 2.

מחקרים אחרים הראו, כי טיפול ב- VNSיכול להשפיע במובן החיובי על מצב הרוח ועל ההתנהגות, לעיתים קרובות אינו קשור להפחתת תדירות הפרכוסים (21). מספרם הקטן יחסית של המטופלים בשתי הקבוצות, אשר דיווחו על שיפור באיכות החיים, יכול להורות, על כך שדרוש זמן רב יותר לאחר השתלת VNS לטובת שיקוף השפעה חיובית על איכות החיים, או לחילופין, על כך שהשאלה לא הוצגה כהלכה.

אחת הסוגיות, אשר נידונות יותר מכולן לגבי השתלת VNS, היא בטיחות הליך ההשתלה והעמידה בו וכן השפעות שליליות אקוטיות וכרונית של ההשתלה (5,8). תופעות לוואי במגוון רמות דווחו ב-5.4%-80% מהמקרים במחקרים אחדים על ילדים ועל מבוגרים (25). שיעור הסיבוך במחקר שלנו בר השוואה לאחרים, מאחר שהסרת האמצעי חלה בקרב שלושה מטופלים ולא יותר בשל זיהום, שנוצר לאחר הניתוח, או בשל אי יעילותו. תופעות לוואי נוספות, כגון שיעול, כגון עקצוץ סביב הצוואר וכגון צרידות, היו קלות ובכל המקרים חלפו מעצמן באופן ספונטני כעבור שבועות מספר מאז ההשתלה.

מסקנות

סקרנו את ההתנסות הישראלית בטיפול ב- VNSבהימצא אפילפסיה קשה בקרב ילדים ובקרב מבוגרים במעקב של 18 חודשים מינימום. מצאנו, כי VNS עוזר מעט יותר למטופלים, הסובלים מפרכוסים חלקיים מורכבים בגין גורמים קריפטוגניים (אידיופתיים), ולמטופלים מקבוצת הגיל המבוגרת יותר יחסית. חרף מגבלותיו נכלל בין מעלות המחקר הזה מספר מטופלים גדול יחסית, אשר עברו מעקב ממושך בן 18 חודשים לכל היותר אחרי ההשתלה. כמופיע פה, רצוי להתייחס ל-VNS כאל הליך כירורגי מרגיע, המיועד למטופלים, הסובלים מאפילפסיה עמידה בטיפול תרופתי, אפילו לאחר מחלה ממושכת יחסית, אשר אינם מועמדים לניתוח אפילפסיה מקומי.

אנו מניחים, כי השתלת VNS תהפוך לטיפול מוכר וזמין בישראל, כי השתלה תובא בחשבון מוקדם יותר במידת מה, מה שעשוי לשפר את התוצאה.