מחקר – ניסוי קליני של שימוש ידוע למטופלים ולרופאים בטופירמאט בקרב תינוקות בני פחות משנתיים

דוקטור נתן ווטמברג, דוקטור הדסה גולדברג-שטרן, דוקטור ברוריה בן זאב, דוקטור איתי ברגר, דוקטור רחל שטראוסברג, דוקטור שרה קיוויתי, דוקטור אורי קרמר, דוקטור נתן ברנד ודוקטור טלי לרמן-שגיא

הקדמה

להערכת יעילות הטופירמאט, בטיחותה והיכולת להכילה בקרב תינוקות בני פחות מ-24 חודשים ערכנו מחקר “”open label study [מחקר, שבו כל המעורבים יודעים, מה הטיפול/התרופה הניתן/נת], סקירה בעזרת תרשימים, אשר נערכה בכמה מרכזים, מחקר על תינוקות, אשר קיבלו טופירמאט. 28 מטופלים נבדקו. כולם סבלו מאפילפסיה קשה. הגיל הממוצע, אשר בו החלו הפרכוסים, היה 3.8 חודשים (טווח של 0-10 חודשים). התקפי ספאזם קשים בקרב תינוקות היוו את סינדרום האפילפסיה השכיח מכל. בקרב תינוקות, אשר אינם סובלים מספאזם בינקות, היוו פרכוסים חלקיים מורכבים את סוג הפרכוס הבולט בקרב שמונה ונלוו לפרכוסים חלקיים קלים בקרב שישה.

טופירמאט נרשמה כטיפול נוסף ב-25 מקרים וכטיפול יחיד ב-3 מקרים. שבעה מתוך שמונת מקרי הספאזם בקרב תינוקות הפכו לקלים יותר בזכות טיפול בטופירמאט, בעוד היה הוא הטיפול היחיד, אשר קיבלו 3 תינוקות. מחצית מהתינוקות, אשר סבלו מסוגי פרכוס אחרים, הגיבו לטופירמאט. משך הטיפול הממוצע בקרב המגיבים לטופירמאט היה 11 חודשים. טופירמאט נרשמה לאחר ממוצע של 3.3 תרופות אנטי-אפילפטיות, אשר שימשו תינוקות אלה. בשום מקרה לא הייתה טופירמאט התרופה האנטי-אפילפטית הראשונה, אשר נרשמה. תופעות שליליות חלו אך ורק בקרב 5 מטופלים, מה שהוביל להפסקת נטילתה בקרב 2 מטופלים. טופירמאט הייתה יעילה בעבור תינוקות בני פחות מ-24 חודשים, אשר סבלו מאפילפסיה קשה, והם הכילו אותה. לאישור תצפית זו דרושים נתונים צפויים (“J Child Neurol” 2003, 18:258-262).

טופירמאט מהווה תרופה אנטי-אפילפטית חזקה חדשה בעלת טווח רחב של פעילות אנטי-אפילפטית. מחקרים מבוקרים, אשר נערכו לפני שיווקה וזמן קצר לאחריו, הראו, כי טופירמאט יעילה כטיפול נספח נגד התפרצות חלקית ונגד פרכוסים טונליים-קלוניים בקרב מבוגרים 1-3, נגד פרכוסים חלקיים בקרב ילדים4 ואף להפחתת התקפים קלים, הקשורים לתסמונת לנוקס-גסטו5. הנתונים על ניסוי קליני, שבמסגרתו נעשה שימוש בטופירמאט בקרב תינוקות ובקרב ילדים צעירים, אינם מספיקים. בתקוה להשתמש בה נגד ספאזם בקרב תינוקות7,8, בעקרון קיימים דיווחים על טיפול ידוע [open label] בטופירמאט בילדים, הדנים בילדים בוגרים יותר ובמבוגרים צעירים8-10. על כן קיים מידע מועט על בטיחותה, על היכולת להכילה ועל יעילותה של הטופירמאט בקרב תינוקות ובקרב ילדים צעירים. אנו סוקרים את הניסוי הקליני שלנו באמצעות טיפול ידוע בטופירמאט בקרב מטופלים בני פחות משנתיים, אשר סובלים מאפילפסיה קשה.

נתקבל ב-3 ספטמבר, 2002, נתקבל ועבר הגהה ב-11 בנובמבר 2002, הותר לפרסום ב-3 בינואר, 2003.

מהיחידה לנוירולוגיה ילדים (דוקטור ווטמברג ולרמן-שגיא), המרכז הרפואי וולפסון, חולון, ישראל, היחידה לאפילפסיה (דוקטור גולדברג-שטרן, דוקטור שטראוסברג ודוקטור קיוויתי), בית החולים לילדים “שניידר”, בית החולים לילדים “בלינסון” (קמפוס פתח תקוה, ישראל), היחידה לנוירולוגיה ילדים (דוקטור בן זאב ודוקטור ברנד), המרכז הרפואי “שיבא”, רמת גן, ישראל, היחידה לאפילפסיה ילדים (דוקטור קרמר), המרכז הרפואי תל אביב, תל אביב, בית הספר לרפואה “סאקלר”, אוניברסיטת תל אביב, ישראל, היחידה לנוירולוגיה ילדים (דוקטור ברגר), המרכז הרפואי “שערי צדק”, האוניברסיטה העברית, ירושלים, ישראל.

כתובת ליצירת קשר: דוקטור נתן ווטמברג, היחידה לנוירולוגיה ילדים, המרכז הרפואי וולפסון, חולון, 58100, ישראל. פקס: 972-3-5028141, אימייל: nwatemberg@pol.net

שיטה

סקירה זו מתבססת על נתונים קליניים, אשר הושגו מ-5 מרפאות אפילפסיה לילדים בישראל, במרכזים, העוסקים בתחום, באזור תל אביב ובאזור ירושלים. סקירה של מרכזים רב-תחומיים בעזרת תרשימים בוצעה במטופלים מגיל לידה על גיל 24 חודשים, אשר קיבלו טופירמאט נגד אפילפסיה. נתונים כלליים, אשר תועדו, כללו מידע דמוגרפי אודות מטופלים, היסטוריה רפואית מובהקת, היסטוריה מהזמן הסמוך ללידה, מצב התפתחותי בעת ראשית הטיפול בטופירמאט, היסטוריה של אפילפסיה, סיווג[ים], טיפול תרופתי קודם באפילפסיה ותוצאות דימות מוחי ו-EEG. בהתייחס לשימוש בטופירמאט, תיעדנו את הגיל, שבו התחיל [השימוש] בטופירמאט, את הזמן, אשר חלף בין אבחון האפילפסיה לבין הגשת הטופירמאט, תרופות אנטי-אפילפטיות, אשר נרשמו קודם לכן ובו בזמן, ואת יעילותה הכללית של הטופירמאט. דרך הגשת הטופירמאט (כטיפול נספח, או כטיפול יחיד), והתשובה לשאלה, האם לבסוף עבר המטופל לטופירמאט כטיפול יחיד תועדו אף הן.

טבלה 1-מאפיינים קליניים של 28 תינוקות וילדים צעירים, אשר טופלו בטופירמאט

מספר מטופלסוג הפרכוס העיקריאטיולוגיהגיל תחילת השימוש (הוספתו) (חודשים)מספר AED קודמיםAEDs נוספים בהווהמשך השימוש (חודשים)יעילות
1מיקולונייםלא ידועה195LTG, CLNZ5
2חלקיים קליםשינוי כרומוזום 1335PB3+++
3חלקיים מורכביםלא ידועה75PHT, PB, LTG, VGB10
4טונלייםלא ידועה163LTG, OXCBZ, דיאטה קטוגנית7++
5ספאזם בינקותשכפול כרומוזום X75ACTH, PHT, CLNZ14+++
6ספאזם בינקותPVL121VGB6++++
7חלקיים קליםSMEI73CLNZ, VPA, PB3
8ספאזם בינקותPVL11CLNZ13++++
9ספאזם בינקותלא ידועה72CLNZ, B612+++
10חלקיים מורכביםלא ידועה82PB, CLNZ, CBZ,  דיאטה קטוגנית18++
11חלקיים מורכביםלא ידועה193VPA11++++
12מיקולונייםלא ידועה203VPA19++++
13מיקולונייםלא ידועה13PB, VGB, דיאטה קטוגנית26++
14חלקיים קליםלא ידועה41PB25+++
15ספאזם בינקותלא ידועה92VGB4
16חלקיים קליםלא ידועה74VGB, B63
17היעדר פרכוסיםדימום תת-קשיתי127CLNZ, VPA, LTG6
18חלקיים מורכביםטרשת גבשושית84אין4+++
19ספאזם בינקותטרשת גבשושית125VGB18++++
20חלקיים מורכביםפגיעה באונה הטמפורלית11PB+0.5
21ספאזם בינקותשבץ MCA181VGB18+++
22חלקיים מורכביםאיסכמיה תוך רחמית143VPA, CLNZ22+++
23חלקיים מורכביםמחלה בחומר הלבן85CLNZ, PHT11++
24חלקיים מורכביםמיקרוצפליה99VPA,B62
25ספאזם בינקותציסטה פורנצפלית65VPA,B624+++
26חלקיים קליםSMEI123אין3++++
27חלקיים קליםדלקת קרום המוח/שבץ53,Midazolam, PB1++++
28מיקולונייםHME15,Midazolam, PB2

פרכוסים אקוטיים+ החמרה בפרכוסים

ACTH- קורטיקוטרופין, AED- תרופה אנטי-אפילפטית, B- פירידוקסין, CBZ- קרבמזפין, CLBZ- קלובזם, CLNZ- קלונאזפאם, HME- המימגלנצפליה, K diet- דיאטה קטוגנית, LTG- למוטריגין, OXCBZ-  אוקסרבזפין,PB- פנוברביטל, PHT- פנילוטין, אפילפסיה מיקולונית חמורה בינקות, TPM- טופירמאט, VGB- ויגברטין, VPA- חומצה ולפרואית.

יעילות – ++++= הפחתה של למעלה מ-75% בפרכוסים, +++= 50%-75%, ++= 25%-50%, -= 0-25%

התגובה הקלינית לטופירמאט התבססה על דיווחי המטפל על מטופלים ניידים ועל דיווחי הצוות על תינוקות מאושפזים. התגובה סווגה כדלהלן: יעילה מאד (50%-75% והפחתה של 75% בפרכוסים), יעילה ברמה בינונית (25%-50%) ובלתי יעילה (0-25%). בסופו של דבר אובחנו תופעות שליליות, במיוחד בנוגע להשפעתם על מינוני הטופירמאט, או על הפסקת נטילתה.

תוצאות

28 מטופלים (15 בנות, 13 בנים) קיבלו טופירמאט, או מקבלים טופירמאט בהווה, בעת המחקר. בעת שנעה התפרצות האפילפסיה מהחודש הראשון לחיים לגיל 10 חודשים (גיל ממוצע, 3.8 חודשים). סינדרום האפילפסיה נקבע ב-14 מקרים: 8 חוו ספאזם בינקות ו-2 חוו אפילפסיה מיקולונית חמורה בינקות. בסך הכל 15 תינוקות חוו שיפור מובהק בזכות הטופירמאט ו-9 מטופלים לא הפגינו תגובה. במקרה 1 חלה החמרה בפרכוסים בעת שימוש בטופירמאט. הנתונים הקליניים העיקריים של כל המטופלים מוצגים בטבלה 1.

8 מטופלים חוו ספאזם בינקות כסוג הפרכוס העיקרי. פרכוסים חלקיים מורכבים היו סוג הפרכוס הבולט בקרב ב-7 מקרים, אליהם התלוו פרכוסים חלקיים קלים בקרב שישה ופרכוסים מיקולוניים בקרב חמישה. בשישה מקרים חלו פרכוסים כלליים משניים.

7 מבין המטופלים, אשר חוו ספאזם בינקות, חוו ספאזם סימפטומטי ואחד חווה פרכוסים קריפטוגניים. טופירמאט הייתה יעילה בשישה מקרים סימפטומטיים ובמקרה הקריפטוגני. עמדה ההפחתה בספאזם על למעלה מ-50% בקרב כל המגיבים. טופירמאט נוספה לתרופה אנטי-אפילפטית אחת לפחות בכל המקרים. קורטיקוטרופין (ACTH) ניתנה לשלושה מטופלים: שני תינוקות, אשר לא הפגינו תגובת שיפור בשל הוספתה, במקרה השלישי ניתנה ACTH אחרי היעדר תגובה לויגברטין, לפירידוקסין ולטופירמאט. הנתונים הקליניים על שמונת התינוקות, אשר חוו ספאזם בינקות, מוצגים בטבלה 2.

האטיולוגיה של אפילפסיה כרונית נקבעה ב-14 מקרים: PVL בקרב 2 מטופלים, אנומליות כרומוזומליות בשני מקרים, טרשת גבשושית בשני מקרים ופגיעות במערכת העצבים המרכזית בשני מקרים. מיקרוצפליה, שבץ חולף, מחלה בחומר הלבן [במוח], פגיעה באונה הטמפורלית, המימגלנצפליה וטראומה חלו כל אחד אצל מטופל אחד.

19 מטופלים חוו עיכוב התפתחותי בינוני עד חמור. שניים היו בעלי לקות קלה וחמישה היו בעלי התפתחות תקינה. מטופל אחד לא הייתה אפשרות לבדוק, מפני שהוא מת בגיל חודשיים, ועוד מטופל, מפני שחלפו שבועיים בלבד מאז שנרשמה הטופירמאט נגד פגיעה אקוטית במערכת העצבים המרכזית, עת שבעבר הייתה ההתפתחות תקינה.

טבלה 2-תגובה קלינית של תינוקות, הסובלים מספאזם בינקות, לטופירמאט

גיל התפרצות הספאזם בינקות (חודשים)סוג הספאזם בינקותAEDs, שקדמו לטופירמאטמשך הספאזם בינקות טרם השימוש בטופירמאט (חודשים)טופירמאט נוספה ל:האם טופירמאט ניתנה כטיפול יחיד?יעילות הטופירמאט
4סימפטומטיPB, B6, VGB, CLNZ,  ACTH3ACTH, CLNZלא+++
10סימפטומטיCLNZ,  VGB2VGBכן++++
1סימפטומטיVGB, CLNZ1CLNZלא++++
6קריפטוגניCLNZ,  B61CLNZכן+++
5סימפטומטיCLNZ,  VGB4VGBלא
5סימפטומטיVGB7VBGלא++++
6סימפטומטיVGB12VGBכן+++
5סימפטומטיVGB, B6, ACTH, VPA2VPAלא+++

ACTH- קורטיקוטרופין, AED- תרופה אנטי-אפילפטית, B- פירידוקסין, -CLNZ קלונאזפאם, PB- פנוברביטל, VGB- ויגברטין, VPA- חומצה ולפרואית.

יעילות – ++++= הפחתה של למעלה מ-75% בפרכוסים, +++= 50%-75%, ++= 25%-50%, -= 0-25%

טופירמאט נרשמה כטיפול נוסף ב-26 מקרים. היא הייתה התרופה האנטי-אפילפטית הראשונה, אשר נוספה בקרב 6 מטופלים. ממוצע של 3.3 תרופות אנטי-אפילפטיות נרשם בטרם נוספה טופירמאט לטיפול. אך המספר הממוצע של התרופות האנטי-אפילפטיות, אשר קיבלו בעבר המגיבים לטופירמאט, היה 2.7, בהשוואה ל-4.5 תרופות אנטי-אפילפטיות, לאלה שלא הגיבו. טופירמאט הוספה לתרופה אנטי-אפילפטית אחת ב-10 מקרים.

מישה מבין שבעת המטופלים, אשר חוו בעיקר פרכוסים חלקיים מורכבים, השתפרו הודות להוספת הטופירמאט, על אף שרק אחד חווה הפחתה של למעלה מ-75% בתדירות הפרכוסים. מתוך ששת הילדים, הסובלים מפרכוסים חלקיים קלים כסוג הפרכוס הבולט, קיבל אחד טופירמאט בטיטור מהיר של עד 25 מיליגרם/קילוגרם ביום בגין פרכוסים אקוטיים, הגורמים לדלקת קרום המוח ולשבץ, ילד אחר חווה הפחתה של למעלה מ-50% בתדירות הפרכוסים תודות להוספת טופירמאט לפנוברביטל, ומטופל שלישי, הסובל מאפילפסיה מיקולונית חמורה מינקות, הפסיק לסבול מפרכוסים, אחרי שהחל ליטול טופירמאט כטיפול יחיד, מלבד הפסקת נטילת התרופות האנטי-אפילפטיות הקודמות שלו למען פיקוח על תיעוד מוקלט של EEG. להוציא תקריות של מספאזם מינקות, המטופלים, אשר סוג הפרכוסים הבולט, שחוו, היה מיקולוניים, הגיבו לטופירמאט בתגובות דלות: לא הייתה לה השפעה על פרכוסיהם של

4 מטופלים והיא גרמה הפחתה של למעלה מ-50% לתינוק אחר.

משך הטיפול בטופירמאט נע בין שבועיים (אצל מטופל זה הופסק מתן הטופירמאט עקב החמרה בפרכוסים) לבין 25 חודשים. יעילות הטופירמאט הייתה כדלקמן: יעילה במידה רבה בעבור שבעה מטופלים, יעילה בעבור שמונה ויעילה ברמה בינונית בעבור ארבעה. לא נצפתה תגובה בקרב תשעה מטופלים. המינון היומי הממוצע של טופירמאט נע בין 6 לבין 12 מיליגרם/קילוגרם ביום, פרט למקרים 27 ו-28 (ראו להלן). טופירמאט הוצגה כטיפול יחיד בשלושה מקרים: תינוק אחד, הסובל מספאזם בינקות (הפחתה של למעלה מ-75% בספאזם), תינוק אחד, הסובל מטרשת גבשושית (הפחתה של 50%-75% בפרכוסים), והמטופל, הסובל מאפילפסיה מיקולונית חמורה מינקות, המתואר לעיל (הפחתה של למעלה מ-75% בפרכוסים). ארבעה ילדים קיבלו בטופירמאט כטיפול יחיד.

לושה מטופלים נקטו דיאטה קטוגנית, עת קיבלו טופירמאט. לא נגרמה חומציות יתר מטבולית בדמם של מטופלים אלה, אף על-פי שהשילוב של טופירמאט ושל דיאטה זו לא היה יעיל למדי במקרים האלו. השפעות שליליות, יחד, או לחוד, חלו בקרב חמישה ילדים: אנורקסיה ואובדן מסת גוף בקרב שניים (מתן הטופירמאט הופסק במקרה אחד), החמרה בפרכוסים בקרב שניים (הופסק), רגזנות בקרב אחד ונמנום במקרה אחד.

החמרה בפרכוסים התרחשה בקרב שני תינוקות בעקבות הוספת טופירמאט: מטופל, הסובל מפגיעה באונה הימנית (מפאת אטיולוגיה לא ידועה במועד איסוף הנתונים) ומפרכוסים חלקיים מורכבים באופן בולט, קיבל טופירמאט כטיפול נוסף לפנוברביטל. בלוויית טיטור מהיר של עד 10 מיליגרם/קילוגרם ביום נגרמו צרורות של פרכוסים טונליים חלקיים תוך עידוד הפסקת נטילת טופירמאט לאחר שבועיים של טיפול. הילד האחר סבל מפרכוסים מיקולוניים ומעיכוב התפתחותי, שלו אטיולוגיה לא ברורה. הוספת טופירמאט ללמוטריגין ולקלונאזפאם גרמו להחרפה נראית לעין של העוויתות, אשר פחתה בהמשך בזכות  הפסקת נטילת הטופירמאט.

שני תינוקות קיבלו טופירמאט בטיטור מהיר (של יותר מ-72 שעות): מקרה 27 היה ילדה בת 5 חודשים, הסובלת מפרכוסים בי-המיספריים מרובים, הלא הם סיבוך של דלקת קרום המוח [Pneumococcal] ושל שבץ. הפרכוסים האקוטיים שלה נשלטו בהזלפת מידזולם, עירוי פניטואין ועירוי פנוברביטל. בשלב זה הוגשה טופירמאט במהירות, תוך הגעה למינון יומי של 22 מיליגרם/קילוגרם ביום תוך 48 שעות, לפיכך מתן אפשרות להפסיק את מתן כל שלוש התרופות, אשר אינן מוחדרות לגוף דרך הפה, או דרך המעיים. מקרה 28 עירב רך נולד, הסובל מהמימגלנצפליה ומפרכוסים בלתי נשלטים, אשר מת בגיל חודשיים. טופירמאט הוגשה, לאחר שלא הצליחו חמש תרופות אחרות להפחית את הפרכוסים שלו. טופירמאט בטיטור מהיר למינון גבוה השליך במידה מעטה מאד על תדירות הפרכוסים.

דיון

כיום טופירמאט מאושרת בישראל לטיפול במטופלים בני יותר משנתיים, הסובלים מפרכוסים חלקיים ובצורה קלה יותר מפרכוסים כלליים וכן מפרכוסים, הקשורים לתסמונת לנוקס-גסטו.

המינון היומי המומלץ עומד על 5-9 מיליגרם/קילוגרם8,10,11. בדומה לממצאי מחקרים על מבוגרים, נמצא, כי טופירמאט יעילה להפחתת פרכוסים חלקיים, בנוסף לפרכוסים כלליים ובלעדיהם, בקרב ילדים בני שנתיים עד 16 (גיל ממוצע, 9)4,12. כמו-כן היא נראית יעילה עד מאד נגד פרכוסים טונליים-קלוניים כלליים בקרב מטופלים, הסובלים מאפילפסיה מיקולונית מגיל צעיר13.

נתונים על השימוש בטופירמאט בתינוקות ובילדים צעירים אינם מספיקים. רוב המידע הזמין

קשור לתפקידה בתחום לספאזם בינקות. במחקר פיילוט של גלאוזר ושות’ חדלו חמישה מבין 11 הילדים, הסובלים מספאזם ממושך ומשתנה מינקות, לסבול מפרכוסים תוך שבוע עד 13 שבועות של טיפול14. טופירמאט התווספה למשטר התרופות האנטי-אפילפטיות הנוכחי שלהם תוך הגדלה מהירה של המינונים עד ל-24 מיליגרם/קילוגרם ביום. מתוך תשעת המטופלים, אשר אצלם חל שיפור עם הוספת הטופירמאט, יכלו 7 לקבל טופירמאט כטיפול יחיד. לאחר מעקב ממוצע של 8 חודשים עדיין קיבלו 18 ילדים טופירמאט במינון ממוצע של 29 מיליגרם/קילוגרם ביום. ארבעה מבין המטופלים הללו הפסיקו לסבול מספאזם ושלושה קיבלו טופירמאט כטיפול יחיד6. Herranz דיווח על הנסיון הקליני שלו בנוגע לשימוש ” open label” בטופירמאט בקרב 224 מטופלים, ילדים ומבוגרים7. 13 תינוקות לקו בתסמונת ווסט.

4 היו קריפטוגניים ו-9 היו סימפטומטיים. 9 תינוקות קיבלו טופירמאט כתרופה אנטי-אפילפטית מהשורה הראשונה, במינונים מקסימליים של 16 מיליגרם/קילוגרם ביום. שני מטופלים חדלו לסבול מספאזם ו-7 חוו הפחתה של למעלה מ-50% בפרכוסים7. אבל הכותב לא פירט, האם בתחילה טופלו התינוקות בטופירמאט, האם המטופלים הסימפטומטיים, או חלק מהמטופלים הקריפטוגניים, קיבלו טופירמאט כמו-כן כתרופה אנטי-אפילפטית מהשורה הראשונה. מכיוון שמרבית המטופלים שלנו חוו ספאזם סימפטומטי בינקות, הם קיבלו ויגברטין ו/או קלונאזפאם (לפעמים בצירוף פירידוקסין) לפני ACTH, בהתאם לנוהל הנוכחי באירופה15. השתמשנו בטופירמאט בהימצא ספאזם קשה בינקות היא הייתה יעילה בהפחתת ספאזם בקרב 7 מתוך 8 המטופלים. יתרה מזאת, טופירמאט שימשה כטיפול יחיד בשלושה מקרים.

הדיווחים על יעילות הטופירמאט בקרב תינוקות רכים, הסובלים מפרכוסים חלקיים, אנקדוטיים16. אף שמספר המטופלים, הסובלים מפרכוסים חלקיים, אשר התפרצותם בולטת, אשר השתתפו במחקר שלנו, קטנים, הגיבו חצי מהם לטיפול בטופירמאט. כיוון שכל המטופלים שלנו ושני המקרים, אשר עליהם דיווחו Kugler ו-16Sachdeo, סבלו מאפילפסיה קשה, או קטסטרופלית, יש לקבוע את יעילות הטופירמאט האמיתית בצורות קלות יותר של התפרצות חלקית בקרב תינוקות17. אף כי מספר המטופלים קטן, נדמה, כי שילוב טופירמאט בתרופה אנטי-אפילפטית מחומצה גאמא-אמינובוטירית (GABA) היה יעיל, בייחוד בהפחתת פרכוסים חלקיים.

לאחרונה נראה, כי שילוב טיפול בתרופות אנטי-אפילפטיות שונות, בהתבסס על מנגנוני פעולה, יכול להגביר את היעילות. עת טיפול יחיד כושל ועת דרושות שתי תרופות אנטי-אפילפטיות, יכול שילוב של “חוסם” מסודיום ושל תרופה, המעודדת את עיכוב ה-GABA, או שילוב שתי תרופות, המחקות GABA, להיות שימושי עד מאד18. שניים ממנגנוני הפעולה הידועים של הטופירמאט מערבים חסימת מעבר סודיום ועידוד עיכוב GABA. מסיבה זו היעילות הרבה, אשר הובחנה בקרב המטופלים שלנו אחרי הוספת טופירמאט לתרופה אנטי-אפילפטית אחרת, המעכבת GABA, יכולה לאשש תצפיות אלו.

התגובה לטופירמאט נראתה בחלקה קשורה לאטיולוגיה של אפילפסיה. 10 מתוך 14 המטופלים, אשר נמצא, כי הגורם למצבם כרומוזומלי/מבני, הראו הפחתה של למעלה מ-50% בפרכוסים אחרי הוספת טופירמאט לטיפול שלהם בתרופות אנטי-אפילפטיות. מתוך 4 המטופלים, אשר לא חשו שיפור הודות לטופירמאט, חווה מטופל אחד דימומים תת-קשיתיים ממושכים למכביר חודשים קודם לכן, מטופל אחד חווה פגיעה באונה הימנית והחמרה בפרכוסים חרף הטופירמאט, מטופל שלישי חווה מיקרוצפליה מולדת מעילה בלתי ידועה והמטופל הנותר חווה המימגלנצפליה. מצד שני, חוו כ-50% מהמטופלים האלו, אשר לא נקבעה להם אטיולוגיה של אפילפסיה, ולא יותר שיפור תודות לטופירמאט. מתוך שני המטופלים, אשר חולים באפילפסיה מיקולונית חמורה מינקות, הגיב מטופל אחד בצורה נהדרת לטופירמאט כטיפול יחיד, עת שהמטופל השני לא הפיק תועלת מ-8 התרופות האנטי-אפילפטיות השונות, כולל מטופירמאט.

על מבוגרים עלולה טופירמאט להשפיע לשלילה, על הקוגניציה, באופן מיוחד בקשר ליכולות

מילוליות. סיבוך זה יכול לפחות, או להימנע, באמצעות שימוש הדרגתי בתרופה19. חרף זאת שתסמינים קוגניטיביים מהווים את הסיבה השכיחה ביותר להפסקת נטילת הטופירמאט, לא נדמית שום אוכלוסיית מטופלים ספציפית כמצויה בסיכון גבוה יותר לתסמינים האלו. אולם רוב המטופלים המבוגרים ימשיכו בטיפול בטופירמאט במשך יותר מ-6 חודשים20. מצד שני, ילדים בעלי היסטוריה של בעיות התנהגות וקוגניציה – להם יש יותר סיכויים להפגין הידרדרות התנהגותית וקוגניטיבית לאורך הטיפול בטופירמאט. יתר על כן, שיעור העלאת המינון אינו קשור להישנות אנומליות אלו21. מרבית הנתונים על השימוש בטופירמאט בקרב ילדים קשורים לשימושה לטיפול באפילפסיה קשה, אשר לעיתים קרובות קשור להידרדרות קוגניטיבית, (או למגבלה המשמעותית מכל שלהם) לפני [קבלת] המרשם שלה.

מהסיבה הזו ההשפעות הכמותיות והאיכותניות של הטופירמאט על הקוגניציה בקרב ילדים בעלי אינטליגנציה תקינה אינן ידועות. המחקר שלנו אף כשל בנושא זה, מפני שהרוב המכריע של המטופלים שלנו היו בעלי עיכוב התפתחותי. למרות העובדה, שתפקוד קוגניטיבי לא נידון בסדרה רטרוספקטיבית זאת, לא היו השפעות פסיכו-מוטוריות שליליות שכיחות והן לא הובילו להפסקת נטילת הטופירמאט.

בדרך כלל הוכלה הטופירמאט היטב. אנורקסיה/אובדן מסת גוף ותסמינים במערכת העצבים המרכזית מהווים את ההשפעות השליליות הכי שכיחות, המתוארות בקרב ילדים22. ואולם בסדרה שלנו הייתה הישנות סיבוכים במערכת העצבים המרכזית (תקרית אחת של נמנום ואחת של רגזנות) מעטה ולא הובילה להפחתה במינון הטופירמאט.

אף על-פי כן ישנן שאלות חשובות בדבר ההשפעה האמיתית של הטופירמאט במערכת העצבים המרכזית על אוכלוסיית המחקר שלנו: מאחר שרוב המטופלים בעלי לקות קוגניטיבית, אפשרי, כי במקרים מסוימים לא יחולו, או לא יפורשו כהלכה, שינויים קלים עד בינוניים. מעבר לכך, יתכן, כי העובדה, כי מרבית הילדים נטלו כמה תרופות אנטי-אפילפטיות, מה שיכול לחולל שינויים במערכת העצבים המרכזית, הסוותה את תסמיני הטופירמאט במערכת העצבים המרכזית. החמרה בפרכוסים בעת הטיפול בטופירמאט לא תוארה במחקרים לטווח הארוך, המביטים אל העתיד, בקרב מבוגרים ובקרב ילדים12,23,25.

Uldal ו-Buchholt דיווחו על 4 מקרים, שבהם חלה החמרה בפרכוסים בשעת הטיפול בטופירמאט בסדרה רטרוספקטיבית של 39 ילדים חולי אפילפסיה קשה. ברם הכותבים לא סיפקו פרטים קליניים על 4 ילדים אלו8. החמרה בפרכוסים בגלל תרופות אנטי-אפילפטיות מהווה סיבוך ידוע עד מאד של טיפול תרופתי במטופלים חולי אפילפסיה. הדבר מזכיר יותר התהלכות כבלתי מזוהה בין מטופלים חולי אפילפסיה קשה וסוגי פרכוסים לרוב ובין אלה הנוטלים תרופות אנטי-אפילפטיות רבות. הנימוקים להחמרה בפרכוסים כוללים מינון יתר של תרופות אנטי-אפילפטיות, את האנצפלופתיה, שהן גורמות, אינדיקציה בלתי ראויה, תגובה פרדוקסלית וריבוי טיפולים. למעלה מכך, חלק מסוגי הפרכוסים נוטים יותר להחמיר בהשפעת תרופות אנטי-אפילפטיות מסוימות, למשל, אי החמרה בפרכוסים יכול [להיפסק] עקב קרבמזפין, או עקב פניטואין26,27. הואיל והמקרים היחידים, אשר דווחו, שבהם חלה החמרה בפרכוסים בגלל טופירמאט, מערבים מטופלים מהסדרה הרטרוספקטיבית, אפשר, שחלק מהמקרים האלה אכן מייצגים הידרדרות קלינית, שאינה קשורה לתרופה, אצל מטופלים אלה.

למרות זאת בקרב שניים מהתינוקות שלנו, אשר חוו החמרה בפרכוסים, הפסקה פתאומית של נטילת הטופירמאט לוותה בהיעדר פרכוס נוסף מהסוג החדש במקרה אחד והפחתה בעוויתות המיקולוניות בקרב המטופל השני. בשל כך מאמינים אנחנו, כי  טופירמאט אכן החמירה את הפרכוסים בקרב ילדים אלה.

טופירמאט הייתה בטוחה, נסבלה כראוי והועילה לסדרת 28 התינוקות. בהתאם לנתונים הקליניים הזמינים, הייתה טופירמאט יעילה נגד מגוון גדול של סוגי פרכוסים. בייחוד הייתה שימושית נגד ספאזם קשה בינקות. עקב כך שזה מחקר רטרוספקטיבי, המסקנות שלנו בכל זאת אינן יכולות להיחשב להחלטיות.

מחקרים פרוספקטיביים מבוקרים על השימוש בטופירמאט בקרב תינוקות דרושים לאימות תצפיות אלו. יותר מזה, מרבית הנתונים הזמינים על טופירמאט עוסקים בשימוש בה נגד אפילפסיה קשה, במיוחד בקרב ילדים, בקרב מטופלים בעלי מגבלות התפתחותיות, או קוגניטיביות. מכיוון שכך עדיין יש צורך לקבוע את תפקידה בקרב ילדים בעלי התפתחות תקינה, חולי אפילפסיה פחות קשה.

0 / 5. 0

[addtoany]
דילוג לתוכן