דוקטור דנה ל. זיסקינד, דוקטור אן טילטון

מטרה: הערכת בטיחות טוקסין הבוטולינום A לבלוטות הרוק (לפרוטיד ולבלוטות הרוק בלסת התחתונה) (BTX-A) ויעילותו בטיפול בריור בלסת התחתונה בקרב ילדים נפגעי שיתוק מוחין (CP).

תכנון המחקר: מחקר פרוספקטיבי, “מחקר תווית פתוחה” [שבו הנתונים ידועים לכל הצדדים], מחקר על העלאת המינון. מערך: בית חולים שלישוני לילדים. מטופלים: 22 נושאים נפגעי CP בין גיל 8 לבין גיל 21, הסובלים מריור מובהק בלסת התחתונה. התערבות/טכניקה: 12 הנושאים הראשונים קיבלו זריקה  אך ורק בבלוטות הרוק בלסת התחתונה וה-10 האחרים – בבלוטות הרוק בלסת התחתונה ואף בפרוטיד. הזריקות ניתנו על סמך אולטרה-סאונד. הקבוצה הראשונה (שנחלקה ל-3) קיבלה סך כולל של 10, של 20, או של 30 יחידות BTX-A. הקבוצה השנייה (שנחלקה ל-3)  קיבלה תקן של 30 יחידות בבלוטות הרוק בלסת התחתונה ושל 20, של 30, או של 40 יחידות בבלוטות הפרוטיד. מדד(י) תוצאות עיקריים: כימות הריור תוך שימוש ב-“סקאלת דירוג הריור” לפני הזריקה ולאחריה, בכימות מסות גלילים דנטליים קליני ובכימות “מנות הרוק”. הבליעה הוערכה לפני הזריקה ולאחריה לצד הערכה רשמית בעזרת ריפוי בדיבור. תוצאות: כל הנושאים עברו בהצלחה זריקות BTX-A ללא סיבוכים מקומיים, או שיטתיים. לא היו תופעות שליליות בבליעה. [מימוש] מטרת “כימות הריור” באמצעות גלילים דנטליים היה קשה בצורה קיצונית באוכלוסייה זו. מה שהיווה את האינדיקציה הכי טובה לתוצאות היה שאלון “דירוג הריור” ו-“מנות הרוק”. מסקנות: ל- BTX-Aיש פוטנציאל להיות בטוח ומבטיח, טיפול פולשני ברמה מינימלית בריור בלסת התחתונה בקרב ילדים נפגעי CP.

מילות מפתח: בוטולינום, בוטוקס, ריור בלסת התחתונה, CP, אולטרה-סאונד, ריור, בלוטות הרוק

“לרינגוסקופ”, 112:73–81, 2002

                        .

הוצג בפגישה של ה-“American Society of Pediatric Otolaryngology”, 9-11 במאי, 2001, סקוטלנד, AZ.

מהמחלקה לרפואת אף אוזן גרון (D.L.S.) ומהמחלקה הנוירולוגית (A.T.), בית הספר לרפואה “LSU” ובית החולים לילדים בניו אורלינס, ניו אורלינס, לואיזיאנה, ארצות הברית

נתמך על-ידי מענק חינוכי מה-“Allergan Corp.”.

הערת העורך: כתב יד זה הותר לפרסום ב-23 באוגוסט 2001.

שלחו פניות לדוקטור דנה ל. זיסקינד, 5841, סמטת דרום מרילנד, MC1035, שיקגו IL, 60637, ארצות הברית. אימייל: DSUSKIND@surgery.BSD.uchicago.edu

הקדמה

ריור בלסת התחתונה (ריור) ראוי לציון בקרב ילד צעיר עלול להוות גורם למבוכה ולבידוד חברתי בקרב ילד בוגר יותר ובקרב מבוגר צעיר. הסטיגמה של הריור עלולה להיחשב “לצרה הגדולה ביותר” שלהם, אפילו בקרב ילד פגוע ברמה בינונית1. ילדים, הסובלים מפגיעה נוירולוגית, במיוחד נפגעי CP, סובלים לעיתים קרובות מבעיה זו. על אף שאינה “מסכנת חיים”, עלול הריור לגרום לכיסוי פסיכו-סוציאלי מובהק, הן בעבור הילדים והן בעבור ההורים. הילדים הללו, אשר כבר הודבקה עליהם סטיגמה, מתויגים למעלה מכך, כ-“מפגרים”, עקב פעולת הרוק, הן כמחסום פיזי והן כמחסום רגשי, אל העולם החיצוני.

טיפולים רבים, הן רפואיים והן כירורגיים, תומכים, ואף אחד מהם לא מניב תוצאות אופטימליות. האינטרס מהזמן האחרון בשימוש בטוקסין הבוטולינום A (BTX-A) לטיפול בריור בלסת התחתונה צץ בקרב פרטים, הסובלים מלקות נוירולוגית2-7. BTX-A, רעל ממית, נהנה מהיותו טיפול דחוף, החסימה הזמנית שלו, חסימת שרירים ועצבים, לה שימושים מרובים, כולל טיפול בפזילה, בדיסטוניה צווארית, בקמטי פנים ובדיספוניה ספסטית8. הזריקות הוכחו כבטוחות וכיעילות, כאשר להן תופעות לוואי קלות, כגון נפיחות מקומית וכגון חולשה חולפת בשרירים הקרובים.

בעוד מרבית הספרות אודות BTX-A מתמקדת בהשפעותיו על הצטלבות העצבים והשרירים, גם מורים מחקרים, שנערכו לאחרונה, על השפעה קלינית על הצטלבות העצבים והבלוטות9.

BTX-A שימש בהצלחה להפסקת חוסר תפקוד אוטונומי במערכים קליניים כאלה כעודף נוזלים בכף היד, כעודף נוזלים בבית השחי (הזעה חריגה) וכ-“הזעה תוססת”10,11. ההשלכה היא, ש- BTX-Aיכול לעכב את פעילות בלוטות הרוק ולהוות טיפול פוטנציאלי בריור בלסת התחתונה. BTX-A, המוזרק אל תוך הבלוטות, נראה כמפחית באופן מובהק את ייצור הרוק בבלוטות הרוק, הקרובות לניבים בלסת התחתונה9. מחקרים ראשוניים בקרב מבוגרים, הסובלים מריור בלסת התחתונה, אישרו בוודאות רבה יותר את ה- BTX-Aכטיפול פוטנציאלי בריור4,6. לכן חקרנו את בטיחות [הזרקת] BTX-A אל תוך בלוטות הרוק (בלסת התחתונה ואל תוך בלוטות הפרוטיד) בקרב ילדים נפגעי CP ובקרב ילדים, הסובלים מריור בלסת התחתונה.

מטופלים ושיטות

פרוטוקול המחקר

באישור פרוטוקול המחקר על-ידי ועדות הסקירה הארגוניות של ” Louisiana State Health Sciences Center” ושל בית החולים לילדים בניו אורלינס גויסו ילדים נפגעי CP בין גיל 8 לבין גיל 21, הסובלים מריור בלסת התחתונה. המטופלים עברו מיסוך, על-פי הקריטריונים להיכללות במחקר ועל-פי הקריטריונים לאי היכללות במחקר והושגה הסכמה מדעת (טבלה 1). היסטוריה מלאה ובדיקה פיזית בוצעה לצד בדיקת שלפוחית השתן במהלך ההיריון, אשר נערכה בעיתוי מתאים. הושג טיפול ריפוי בדיבור לפני הזריקה ולאחריה כדי להוכיח את קיומן של דיספגיה ושל שאיפה (טבלה 2). טרם ההיכללות במחקר הושגה/ו הערכת רדיוגרפיה (בליעת בריום בצורה שונה) (MBAS) ו/או סריקת טכנציום במטופלים בהימצא קושי קליני על-ידי מרפאים בדיבור, או על-ידי רופאים, העוסקים בשאיפה. “סקאלת דירוג הריור” מולאה על-ידי המטפל ביום הזריקה ובעת המעקב (סקאלה שונה במעט) (טבלאות 3 ו-4).

תכנון המחקר

נערך מחקר פרוספקטיבי, מחקר תווית פתוחה, מחקר על העלאת מינון ה-BTX-A, המוזרק אל תוך בלוטות הרוק (בוטוקס, Allergan Inc, Irvine, CA).

טבלה 1 (קריטריונים להיכללות במחקר/לאי היכללות במחקר)

קריטריונים להיכללות

ריור בלסת התחתונה

נושאים בגיל 8-21

אבחנת CP, או נזק מוחי

בנות בעלות פוטנציאל לשאת ילד חייבות לקבל תוצאה שלילית בדיקת שלפוחית השתן במהלך ההיריון כקו בסיס

נושאים (או האפוטרופוס שלהם), המסוגלים להבין את דרישות המחקר, אשר חתמו ואשר נתנו הסכמה מדעת

קריטריונים לאי היכללות

גיל פחות מ-8, או יותר מ-21

גילוי דיספגיה בבדיקת OT, או בהערכת חוקרים, ותלות בהזנה דרך הפה

חוסר יכולת לתת הסכמה מדעת (הרוב ידרשו חתימת אפוטרופוס)

נושאים, אשר עברו קודם לכן ניתוח בבלוטות הרוק בלסת התחתונה

הימצא בעיות ריאות מובהקות בבדיקת מיסוך/בבדיקת קו בסיס, מה שימנע השתתפות במחקר

אלרגיה ידועה, או רגישות ידועה לתרופה, הנבדקת במחקר, או למרכיביה

אבחנת מיאסטניה גראביס, Eaton-Lambert syndrome, ניוון שרירים, או כל מחלה אחרת , העלולה להפריע לתפקוד העצבים והשרירים גם יחד/לתפקוד העצבים והבלוטות

נושאים, הסובלים מניוון עמוק, או מחולשת שרירים חריגה, באזורים, שנועדו לקבל זריקה

השתתפות במקביל במחקר, החוקר תרופות, או השתתפות [הצטרפות] כעבור 30 יום מראשית המחקר

בנות הרות (שקיבלו תוצאה חיובית בבדיקת שלפוחית השתן), מינקות, או בעלות פוטנציאל לשאת ילד, שאינן מטופלות בשיטה מהימנה, או שאינן בפיקוח ילודה

נושאים בעלי היסטוריה של שיתוף פעולה דל בטיפול רפואי, של אי ציות לו, או של חוסר אמינות בו

בשלב ההתחלתי הוערכו זריקות אל תוך בלוטות הרוק בלסת התחתונה בשני הצדדים ובשלב הבא הוערכו זריקות אל תוך בלוטות הפרוטיד בשני הצדדים ואל תוך בלוטות הרוק

בלסת התחתונה בשני הצדדים במודל העלאת המינון. מינון נמוך נקבע כבטוח למינימום של חודש (“נושאים חדשים”) ושל חודשיים (“נושאים, שהשתתפו לפני כן”) לאחר הזריקה ובטרם החל להינתן מינון גבוה יותר.

בוצעה הערכת שינויים בריור בלסת התחתונה בעזרת שאלונים, שמולאו לפני הזריקה ולאחריה, בוצעה הערכת שינויים בהשריית גלילים דנטליים בפה “ובכימות הריור” (DQ), מה שהוגדר כמספר הפעמים, שבהן הופגן ריור, או שבהן לא הופגן ריור, במרווחי זמן בני 15 שניות עד 10 דקות12. השאלון, שמולא טרם הזריקה, כלל 14 שאלות, אשר נחלקו למדד “פיזי”, למדד “איכות חיים” ולמדד “מטפל” של ריור בלסת התחתונה. השאלון, שמולא אחרי הזריקה, היה זהה, אף על-פי שבקבוצה 2 הוספו 14 שאלות נוספות לתשאול ישיר על השפעת BTX-A על הריור.

קבוצה 1- טיפול בטוקסין הבוטולינום בוצע ב-12 נושאים (10 משתתפים ושניים “ממוחזרים”), כשהטיפול נודע להם מראש, במינונים מוגברים של בוטוקס (מינון ראשון נמוך, השווה ל-10 יחידות (4 נושאים), מינון שני (בינוני), השווה ל-20 יחידות) (4 נושאים) ומינון שלישי (גבוה), השווה ל-30 יחידות (4 נושאים). שני נושאים “מוחזרו” בקבוצה הראשונה.

קבוצה 2- טיפול בטוקסין הבוטולינום אל תוך בלוטות הרוק בלסת התחתונה ואל תוך בלוטות הפרוטיד בוצע ב-10 נושאים (3 מטופלים “מוחזרו” מקבוצה 1). הם טופלו במינון נמוך: 30 U/20 U SM/P (4 נושאים) ובמינון גבוה 30 U/40 U (2 נושאים).

שיטת ההזרקה

משחת ” EMLA®” (משחת אלחוש, Astra Zeneca LP, ווילמינגטון, DE) נמרחה על העור למשך 60 דקות בקירוב, הן באזור בלוטות הרוק בלסת התחתונה והן/או באזור בלוטות הפרוטיד. בוצע אולטרה-סאונד (U/S) בלוויית Acuson (Mountain View,CA) XP Linear Transducer with a Quick Clip Needle guide [סוג של טיפול במחטים]. שימשה מחט של 22 גרם ושל 3 סנטימטרים לעמוד השדרה, לפיזור התרופה. הזריקה אל תוך בלוטות הרוק בלסת התחתונה בוצעה תחת אולטרה-סאונד אל מרכז הבלוטה והזריקות אל הפרוטיד תחת אולטרה-סאונד אל הגוף ובלא סיוע של אולטרה-סאונד בקצה הפרוטיד.

מטופלים

בין ה-22 בנובמבר 1999 לבין ה-12 בפברואר 2001 בוצעו 22 זריקות (ב-17 מטופלים/5 “ממוחזרים”) בילדים נפגעי CP, או בילדים, שעברו נזק מוחי, הסובלים מריור בלסת התחתונה. הושגה הסכמה מדעת מהאפוטרופוס בכל המקרים.

הנושאים נתבקשו לנסות מינימום של 5 ביקורים מחקריים במשך הניסוי ברמת מינון אחת, מיסוך וזריקה (כקו בסיס), בנוסף לביקורים אחרי שבוע, אחרי שבועיים, אחרי 4 שבועות  ואחרי 8 שבועות מאז הזריקה. אם הושגה תועלת רפואית אחרי 8 שבועות מאז הזריקה, עברו המטופלים מעקב, לפי שיקולו של החוקר.

היו 17 מטופלים (22 זריקות), מתוכם 13 בנות ו-4 בנים. הגילים נעו מ-9 עד 20 (חציון 14.8

שנים). בקרב 15 הייתה האבחנה CP, לקות מוחית מולדת בקרב 1 ונזק מוחי (לאחר פרכוס) בקרב 1. 14 מהילדים הוזנו דרך הפה ו-3 מהילדים הוזנו בצינור גסטרוסטומי (GT). 9 מתוך 17 המשתתפים (53%) קיבלו בעבר BTX-A בשל ספסטיות קיצונית.

טיפול ריפוי בדיבור בוצע לפני הזריקה ולאחריה בכל קבוצות הנושאים, למעט בתת הקבוצה הראשונה (5 יחידות לבלוטות הרוק בלסת התחתונה). בוצעה בדיקת רופא בנושא הזה בלבד, 2 מהקבוצה הזאת היו NPO (כלום בפה) והוזנו ב-GT. כל המטופלים הבאים עברו בדיקת בליעה רשמית עם מרפא בדיבור. מתוך 15 הנושאים (18 הערכות), אשר עברו מיסוך בליעה, הומלץ MBAS ל-5 מטופלים.

טבלה 2

סקאלת דירוג הריור

סקאלת דירוג הריור לפני הזריקה

תאריך:

ריור

1  תקין

2  עודף נוזלים בפה

3  ריור מינימלי

4  ריור בינוני

5  ריור תמידי

החלפת סינר, או חולצה, ביום בשל ריור חריג

1 אף אחת

2 החלפת סינר אחד, או חולצה אחת, ביום

3 החלפת 2-3 סינרים, או חולצות, ביום

4 החלפת 4-5 סינרים, או חולצות, ביום

5 החלפת 6 סינרים, או חולצות, ביום, או יותר

ריור בשעת האכילה

1 כלל לא

2 מינימלי, אינו מפריע לאכילה

3 בינוני, מפריע לאכילה במידה מעטה

4 בינוני-חמור, מפריע לאכילה, כמובן

5 חמור, מונע אכילה

ריור בלילה

1 כלל לא

2 מינימלי, השפתיים לחות מעט

3 בינוני, השפתיים והסנטר רטובים, הכרית לחה מעט

4 בינוני עד חמור, הכרית רטובה, כמובן

5 חמור, הכרית ספוגה, הביגוד רטוב

רגעי מחנק, או שיעול חמור

1 לעולם לא

2 קרה רק פעם, או פעמיים

3 קורה לפעמים

4 קורה לעיתים קרובות

5 קורה כל יום/כמעט כל יום

נשימה רועשת, או “גרגור”, שנגרם בשל ריור חריג

1 לעולם לא

2 לפעמים (פעם בשבוע/ביום)

3 תדיר (פעמיים, או יותר ביום)

4 תמידי

רמת השמירה על העור (פנים/צוואר) מריור

1 כלל לא

2 אדמומיות קלה לפעמים

3 אדמומיות קלה תמיד

4 אדמומיות בינונית תמיד

5 אדמומיות חמורה, לפעמים מצב קיצוני

באשת הנשימה (נשימה לקויה)

1 כלל לא

2 באשת נשימה קלה

3 באשת נשימה בינונית

4 באשת נשימה בינונית-חמורה

5 באשת נשימה חמורה

הבטחון העצמי של המטופל, הנלווה לריור

1 הריור אינו פוגע בבטחון

2 הריור גורם מבוכה מעטה

3 הריור גורם מבוכה בינונית

4 הריור גורם מבוכה חמורה

תגובת הכלל למטופל ולריור

(נא שקפו)

1 רגילה, אל תתביישו

2 מינימלית, סירוב קל לקיום קשר פיזי עם הילד שלי

3 סירוב בינוני לקיום קשר פיזי עם הילד שלי

4 בינוני-חמור,

5 חמור, אפילו לא יגעו בילד שלי

קלות הטיפול במטופל בנוגע לריור

1 אין בעיה

2 המטופל קלה

3 אי נוחות בינונית

4 אי נוחות חמורה

עד כמה מגביל הריור את המטופל בביצוע פעולות מחוץ לבית?

1 כלל לא

2 בצורה קלה מאד

3 בצורה קלה

4 בצורה בינונית

5 בצורה חמורה

באופן כללי עד כמה אתם (המטפלים) חשים אי נוחות בשל הריור החריג ו/או בשל הריור של הילד?

1 אינו מעיק כלל

2 מעיק במקצת

3 מעיק יותר מאשר במקצת, אך לא מאד

4 מעיק מאד

5 מעיק בצורה קיצונית

ב[טבלה] 4 לא קבע ה- MBASשאיפה וב[טבלה] 1 היה זכר לשאיפה. הילדה הזאת נכללה, מפני שלא היה לה NPO ומפני שהיא הוזנה ב-GT. ילדה אחת, אשר היה לה NPO, חוץ מהפרכסת בלשון, קיבלה “ציון התאמה” בשביל לוודא, כי אין הוכחה לשאיפת הרוק שלה, הדבר היה שלילי.

תוצאות

הערכה אובייקטיבית של “הריור” בוצעה בתחילה באמצעות שקילת הגלילים הדנטליים לפני הזריקה ולאחריה.

לאור קושי המטופלים לסבול שיטה זו לא הושגו מספיק נתונים בקבוצה 1 ([הזרקה] אל תוך בלוטות הרוק בלסת התחתונה גרידא). בקבוצה 2 (בלוטות הרוק בלסת התחתונה/בלוטות הפרוטיד) שימש ה- DQלהערכת ריור בלסת התחתונה. ה- DQלפני הזריקה היה “קבוע” בקרב 7 נושאים מתוך 10, “11” [בקרב] נושא 1 (11%) ו-“12” [בקרב] 2 (22%) נושאים (טבלה 1). ה- DQלאחר הזריקה בביקור הראשון (שבוע 2) פחת בקרב 8 נושאים, בלי תלות בשאלון שלהם ובהערכת ההורים שלהם. השיפורים נעו בין “היעדר שיפור” לבין “7”. בקרב נושא 1 לא פחת ה- DQעד הביקור השני (שבוע 4) מ-“קבוע” ל-“7”.

טבלה 3

סקאלת דירוג הריור לפני הזריקה

סקאלת דירוג הריור לפני הזריקה

תאריך:

באופן כללי איך היה הריור מאז זריקת הבוטוקס?

1. גרוע יותר באופן ראוי לציון

2. גרוע יותר באופן בינוני

3. גרוע יותר במקצת

4. ללא שינוי

5. משופר במקצת

6. משופר באופן בינוני

7. משופר באופן ראוי לציון

אם ראיתם שיפור, עד כמה חל שיפור בעיניכם?

איך תדרגו את רמת שביעות הרצון שלכם מהטיפול בריור?

1. בלתי משביע רצון באופן ראוי לציון

2. בלתי משביע רצון באופן בינוני

3. בלתי משביע רצון במקצת

4. משביע רצון במקצת

5. משביע רצון באופן בינוני

6. משביע רצון באופן ראוי לציון

האם תעברו זריקות בוטולינום שוב?

1. כן

2. לא

בשעת סקירת הרשמים מהביקורים קבעה הערכת יעילות ה- BTX-Aשל מטפל: בקבוצה 1 (בלסת התחתונה ותו לא) היו 4 שהגיבו מתוך 12 (33%), 6 מתוך 12 (50%) שלא הגיבו ו-2 (17%) שלא היו בטוחים. בקבוצה 2 (בלסת התחתונה/בפרוטיד) היו 8 מתוך 10 (80%) שהגיבו, 1 מתוך 10 (10%) שלא הגיב ו-1 מתוך 10 (10%) שלא היה בטוח.

השאלון טמן בחובו 14 שאלות, הקשורות לסוגיות “פיזיות”, לסוגיות בנושא “איכות החיים” (QOL) ולסוגיות “מטפלים”, אשר אולי השתנו לצד השינויים בריור (טבלה 5). השינויים בדירוגים לאחר הזריקה הוערכו במבחן ה-t של הסטודנטים. נסקרו כמו-כן מגמות השינוי הממוצע “הכלליות”. מפאת המספרים הקטנים שולבו כל המשתתפים בכל קבוצה. היו חמישה שינויים מובהקים (P<.05), שנמצאו בקבוצה 1, ושבעה, בקבוצה 2. בשתי הקבוצות נראו השינויים בסוגיות “הפיזיות” ובסוגיות “המטפלים”. לא התחוללו שינויים מובהקים בסוגיות ה-QOL. רוב השאלות קבעו ירידה בשינוי הממוצע (כלומר, שיפור). רק “נשימה רועשת” קבעה מגמה חיובית (כלומר, החמרה).

תוצאות ארבע השאלות הנוספות, אשר הופנו לקבוצה השנייה, היו כדלקמן. בעת שנשאלה, כיצד היה הריור מאז הזריקות, [ענתה]:”ללא שינוי” עד “רע יותר במקצת” (התפתח וירוס נשימתי סינציאלי [RSV] בזמן המחקר). ב-1 וב-9 נעו [התשובות] בין “משופר במקצת” לבין “משופר באופן בינוני”, תלוי בביקור. 2 ענו “משופר באופן מובהק” בביקור אחד לפחות. רמת שביעות הרצון הייתה מעטה עד בינונית בקרב 9 (90%) וקלה בקרב 1 (10%) (בקרב נושא, אשר הריור שלו לא השתפר). בקרב 10 מהמטופלים, אשר נשאלו, האם עבר הילד שלהם זריקות BTX-A בשנית ענו 8 (80%), כי כן, ו-2 (20%) ענו, כי לא. אם אחת הצהירה, כי חשה, כי בתה לא הייתה נינוחה בגלל הזריקות למרות השיפור בריור בלסת התחתונה, בעוד אחרת הייתה אם לילד, אשר לא הפגין כל שינוי בריור בלסת התחתונה.

לא היו תופעות שליליות לאורך המחקר. טיפול ריפוי בדיבור, אשר הוענק ל-18 מטופלים, לא קבע כל שיא חדש בדיספגיה, או בשאיפה. ילד אחד פיתח RSV במשך המחקר. MBAS בוצע כדי לשלול כל שאיפה, הנלווית למצב הריאות. אצל הילד הזה הייתה תוצאה שלילית.

טבלה 4

כימות הריור

נושא מספר	לפני הזריקה	לאחר הזריקה
30 U 20 U
6	תמידי	4
5	תמידי	0-2-3+ נוזלים מרובים בפה
11	2	1-1-1-1-1
12	תמידי	2
30 U/30 U
13	2	1
9	תמידי	7-1
14	תמידי	תמידי-7
15	תמידי	4-3
30 U/40 U
16	11	7
17	תמידי	7

הערה

ריור בלסת התחתונה, שפך הרוק הבלתי רצוני וזרימתו הבלתי רצונית מהפה, שכיחים בצורה קיצונית בקרב ילדים נפגעי CP. בעוד במרבית המקרים חל ריור בין גיל 15 חודשים לבין גיל 18 חודשים, הוא עלול להופיע בקרב פרטים, שאינם סובלים מלקות נוירולוגית, עד גיל 413. בקרב פרטים, הסובלים מלקות נוירולוגית, עלול ריור בלסת התחתונה להמשיך בגיל מבוגר (CP), או להתחיל בגיל מבוגר לצד פגיעה נוירולוגית (מחלת הפרקינסון, ניוון שרירים). דווח על ריור מובהק בקרב 10% עד 37% מהמטופלים נפגעי ה-CP, והוא נחשב

לבלתי רצוי לשליטה אורו-מוטורית לצד חוסר תחושה בלוע, או לצד שיבוש מרכזי ברפלקסים התקינים של הבליעה, יותר מייצור רוק חריג14-16. מחקרים על מנגנון הבליעה של מטופלים נפגעי CP מצביעים על 3 תחומי קושי: סגירת שפתיים בלתי מושלמת, לחץ נמוך בעת יניקה ועיכוב ממושך בין היניקה לבין שלב הגמילה17. ריור עלול להשתרע על-פני ספקטרום, מריור קל (כמות רוק קטנה ולא יותר, הנוטפת על השפתיים) עד ריור רב למדי (רטיבות עזה בכל פעם, שבה מקיף אותן דבר מה).

בעוד עלול ריור להידמות לסוגיה קוסמטית ולא מעבר לכך, ישנן השלכות פסיכו-סוציאליות ו/או פיזיות על ילדים פגועים, אשר לעיתים תכופות מצטטים זאת כמקור חרדה בולט. בעת קיים חוסר תשומת לב להיגיינה, עלולים לחול נזקי עור, צלוליט וסכנות לזיהומים. בעוד ההיבטים הפסיכו-סוציאליים שכיחים יותר, עלולים להיווצר תנאים מסכני חיים, בנוסף לשאיפת רוק, עת שהרוק זולג אל החלק האחורי של הלוע ועת שלא קיים מנגנון בליעה תקין18.

היו גישות מרובות, אשר חדשות לבקרים שימשו בשילוב, לטיפול בבעיה הזאת. אף אחת מהן לא הצליחה במאה אחוז. חלקן פולשניות פחות וגם יעילות פחות. שיטות, אשר זכו לאהדה, כללו תכניות התנהגותיות, דוגמת ביופידבק ודוגמת מכשירי פה19. תרופות אנטי-קוליגניות לייבוש הפרשות היו בשימוש, ביניהן גליקופירולט, סקופולמין ובנצטרופין20. טיפול בתרופות אנטי-קוליגניות נראה יעיל ברמה בינונית בקרב הסובלים מגירוי פרה-סימפטטי חריג, אף שזו אטיולוגיה לא שכיחה של ריור בלסת התחתונה בקרב ילדים נפגעי CP14. מעבר לכך, תרופות אנטי-קוליגניות נבחרות במקרים מסוימים לאזורים המוסקריניים, שבהם הן נקלטות, שם חל שינוי כלשהו בריור ויכולות לחול השפעות שיטתיות רחבות יריעה20. הוצעה אפילו קרינה בבלוטות הפרוטיד, אם כי היא בקושי בשימוש בהימצא סיכונים לסרטן לטווח הארוך.

גישות כירורגיות, כולל כריתת בלוטות הרוק בלסת התחתונה בשני הצדדים בלוויית קשירת צינור הפרוטיד ו/או כולל הזזת צינור בלוטות הרוק בלסת התחתונה וכולל נוירקטומיה טרנס-טימפנית, כל זאת נאהד לצד התוצאות החדשות19. מדד הזהב הוא כריתת בלוטות הרוק בלסת התחתונה בשני הצדדים וקשירת צינור הפרוטיד בתוצאות מצוינות21. לרוע המזל, הליכים כירורגיים בקרב ילדים אלה, הסובלים מפגיעות כרוניות, אינם נטולי סיכון לסיבוכים22. על אף זאת בקרב אנשים, אשר נחקרו בגין ריור חמור, הופנו לבסוף עד 70% להתערבות כירורגית. אין טיפול נוירו-כירורגי בר קיימא בריור בלסת התחתונה.

BTX-A בעל יתרונות מובהקים בהפרעות נוירולוגיות, כספסטיות, כדיסטוניה ואפילו במיגרנות8. יותר באחרונה נוצלה יכולת ה- BTX-Aלטפל בהצטלבות העצבים והבלוטות בתחומים כהזעת יתר, כ-Frey’s syndrome, כ-vasomotor rhinorrhea וכניקוז רוק  בפרוטיד23,24. הדבר הוביל חוקרים לשאול על תפקידו בטיפול בריור בלסת התחתונה3. למרבה העניין, מהווה פה יבש תסמין בקרב 93% מהמטופלים, אשו חוו בוטוליזם [הרעלת טוקסין הבוטולינום] והוא שכיח בקרב מטופלים, שעברו chemodenervation [טיפול בטוקסין הבוטולינום נגד ספסטיות] נגד פיתול צוואר בלוויית ריכוך מקומי25.

Clostridium botulinum, חידק אנאירובי, המשריץ 7 טוקסינים אנטיגניים מובהקים: A, B, C, D, E, F, ו-G. הם סוכנים נוירופרליטיים פוטנציאליים, אשר מעכבים את שחרור האצטילקולין בהצטלבות העצבים והשרירים. הסינתזה של האצטילקולין ואגירתו אינן נפגעות על-ידי ה- BTX-A וההשפעות זמניות. הטוקסין חודר אל הממברנה האנדוסומלית, אל הציטוזול, שם חסומה הפרשת האצטילקולין. אף כי הטוקסינים השונים בנויים בצורה דומה, הפעולות שלהם מתבצעות במקומות שונים בעצבים והם נחשבים לבעלי השפעות שונות. סוג A נחשב לבעל השפעה אנטי-קולינרגית רבה יותר בהצטלבות העצבים והשרירים, בעוד B נחשב לבעל השפעה רבה יותר בהצטלבות האוטונומית24. סוג A בלבד (בוטוקס ודיספורט, Ipsen,Berkshire, אנגליה) ויותר בזמן האחרון  B(Myobloc, Elan, San, סן פרנסיסקו, קליפורניה) מאושרים לשימוש רפואי. היו פחות מחקרים בדבר השפעת BTX-A על האזורים הפרה-סינפטיים של העצבים הפרה-סימפטתיים הקולינרגיים9.

מחקרים התחלתיים על כלבים קבוע, כי טוקסין הבוטולינום מסוג A ומסוג D הפחית באופן מובהק, אבל זמני, את ייצור הרוק בבלוטות הרוק בלסת התחתונה של כלבים תודות להשפעה אנטי-קולינרגית יותר מתודות להשפעה ישירה של הטוקסין9. למרבה העניין, מצאו הם, כי אפילו בחסימה קולינרגית מושלמת (אטרופין), הייתה ירידה של 76% ותו לא בייצור הרוק בבלוטות הרוק בלסת התחתונה9. הדבר משליך על כמעט רבע מהרוק, שיושפע מחומרים נון-קולינרגיים, המשפיעים על זרימתו, נקודה חשובה בהביאנו בחשבון קסרוסטומיה לאחר הזריקה. ניסויים ראשוניים, שערכו בני אדם, במבוגרים, הסובלים מפגיעה נוירולוגית, ממחלת הפרקינסון ומניוון שרירים, אישרו את השימוש ב- BTX-A לטיפול בריור בלסת התחתונה4,6.

בעוד משך פעולת ה- BTX-Aבהצטלבות העצבים והשרירים נדמה כ-3 חודשים לערך, נראה, כי קיימת השפעה ארוכה יותר ברמת בלוטות הרוק. ה- BTX-A גרם אנהידרוזה [חוסר יכולת לייצר זיעה] במשך יותר מ-12 חודשים בקרב מטופלים, הסובלים מזיעה תוססת. בסיס ההבדל במשך הפעולה אינו ודאי. לפי התיאוריה של Naumann, קשורה השפעה זו לשני מנגנונים10.

ראשית, הוא מציע, כי יתכן, שב-SNAP-25, הלא הוא טמון ב- BTX-A ואינטגרלי באיחוי כלי דם, שבהם אצטילקולין, חלה פחות סינתזה בהצטלבות העצבים והבלוטות. שנית, שינוי נוסף בהצטלבות העצבים והשרירים קשור לצמיחה אקסונלית חוזרת. עד היום לא ידוע, האם מתרחשת צמיחה חוזרת בקצוות העצבים הסימפטתיים. המחקר שלנו קבע יעילות במידה משתנה משבועיים ל-6 חודשים.

שיקול עיקרי וחשוב היה בחירת המינון לטיפול בריור בלסת התחתונה. אין מחקרים, המגדירים עקומת מינון-תגובה, על אף שנוצרו קווים מנחים קליניים כלליים לילדים. קיימת ספרות מובהקת אודות השימוש בטוקסין הבוטולינום באוכלוסיית הילדים, באופן מיוחד בהתייחס לילדים נפגעי CP ובהתייחס לילדים, הסובלים מספסטיות26. העדיפות הראשונה שלנו הייתה תיעוד בטיחות בקרב ילדים אלו. הדאגות שלנו היו קשורות בעיקרן לפיזור הזריקות אל תוך הבלוטות במקומות שונים, אל שרירי הבליעה. לפיכך  בחרנו לערוך מחקר בין 2 שלבים, קודם כל הזרקות אל בלוטות הרוק תוך בלסת התחתונה לצד העלאת מינונים לפני הטיפול בבלוטות הפרוטיד. שני פתולוגים מתחום הדיבור עורבו בבדיקות, אשר נערכו לפני הזריקה ולאחריה. אחרי אי תיעוד תופעות שליליות בהזרקת 10, 20 ובסופו של דבר 30 יחידות BTX-A (15 יחידות לכל צד) אל בלוטות הרוק תוך בלסת התחתונה המשכנו, הן בהזרקות אל תוך בלוטות הפרוטיד והן בהזרקות אל תוך בלוטות הרוק.

ה- BTX-Aהוזרק אל תוך בלוטות הרוק בלסת התחתונה ביחידות. בעוד לא הגיוני, כי הזריקות דרך העור אל תוך בלוטות הרוק יאפשרו חדירה ו-chemodenervation בכל רקמות הרוק, בהתאם לתיאוריה, בחדירת BTX-A ייפגע אזור מסוים. חקר חדירת BTX-A קבע את יכולתו להתפזר מעבר לאזור ואת העובדה, כי אך ורק בעת שימוש  במינונים קטנים במרכז היעד תוגבל החדירה27. מחקרים קודמים, המעריכים את הביומטריה של בלוטות רוק תקינות בקרב מבוגרים, קבעו מדד ממוצע של בלוטת רוק במידות 35*14*34 מילימטרים ומדד ממוצע של בלוטת פרוטיד בעלת צירים במידות 46.3+7.7 מילימטרים במקביל לראמוס ובעלת צירים רוחביים במידות 37.4+5.6 מילימטרים. מרבית בלוטות הפרוטיד ממוקמות בגב ובצד התחתון ויש אפשרות לאתר אותן באולטרה-סאונד28. ה- BTX-A הוחדר אל תוך בלוט[ו]ת הרוק בלסת התחתונה בזריקה אחת אל מרכז הבלוטה, בעוד שימשו שתי זריקות אחרות לפרוטיד, אחת בגוף, תחת הוראות בנוגע ליחידות, ואחת בקצוות מבלי הוראות (תמונה 1). חרף השימוש בהוראות בנוגע ליחידות יחול ללא ספק שינוי ביעילות ה-chemodenervation בכל בלוטה, גורם אפשרי לשינוי, הנראה בהשפעה.

למרות ריבוי הגישות לריור בלסת התחתונה נותר האתגר המחקרי הגדול כימות אובייקטיבי ושינוי בכמות ייצור הרוק, בייחוד בקרב נושא, הסובל מפגיעה נוירולוגית. מדד הזהב למדידת הריור הוא צינוריות תעלות הרוק, אולם יש לו מגבלות קליניות מובנות מאליהן באוכלוסייה שלנו.

[תמונה]

תמונה 1- תמונת האזורים, אשר בהם מתבצעות זריקות BTX-A.

טבלה 5

סוגיות “פיזיות”, סוגיות בנושא “איכות החיים”  וסוגיות “מטפלים”, אשר אולי השתנו לצד השינויים ברוק

קבוצה 1 (אל תוך בלוטות הרוק)                            קבוצה 2 (SM/P)

שאלה  P .05  ירידה ממוצעת                                P .05  ירידה ממוצעת 

שינויים פיזיים

רוק              +       +                                            +        +

שינויים בתעלות –      +                                             +        +

ריור באכילה           +     +                                             –         +

ריור בללה             +     +                                            +         +

מחנק           +     +                                            +         +

נשימה רועשת –  (מוגבר)                                     –  (מוגבר)-

גירוי בעור      –      +                                          –           +             

באשת הנשימה –   –                                           +         +

מעיק על הנושא –      +                                       –           +             

שינויים בבטחון –   –                                           –   –                                          

הגבלת הפעילות –   +                                        –   –                                            

 קלות הטיפול –   +                                          +         +

תגובת הכלל +       +                                      +         +

אי נוחות       –      +                                        –           +             

+ שינוי מובהק, או ירידה ממוצעת 

הקושי במדידת ריור מדויקת היווה סוגיה מאתגרת בתכנון המחקר שלנו. הכוונה הראשונה שלנו הייתה לתעד באופן אובייקטיבי את ייצור הרוק באמצעות שקילת הגלילים הדנטליים לפני הזריקה ולאחריה ובנוסף להשתמש ב-DQ. מדידת ספיגת הגלילים הדנטליים כעבור 5 דקות מאז הכנסתם לפה הוכחה כבלתי מעשית. פיותיהם של רבים מהמטופלים נחסמו לאורך זמן, או שהם ניסו לבלוע את צמר הגפן. ה-DQ, אשר תואר על-ידי Reddihough, מהווה את מספר הפעמים, שבהן הופגן ריור, או שבהן לא הופגן ריור, במרווחי זמן בני 15 שניות עד 10 דקות12. הפגנת ריור נחשבה להישארות ריר בשולי השפה. שיטה זו הפכה למדד “האובייקטיבי” העיקרי של ריור בלסת התחתונה.

למרבה העניין, מצאנו ירידות ב-DQ בקרב כל המשתתפים בקבוצה השנייה. בעוד החלו רובן כ-“תמידיות”, רבות ירדו מהיעדר ירידה ל-7 לכל היותר. קשה להגדיר, מהי ירידה מובהקת ב-DQ, או מהו DQ מקובל מבחינה רפואית. מנסיוננו, DQ של 1, או אפילו של 3, או של 4, מקובל. 7 לא הופיע כהשפעה אופטימלית. מדד זה מהווה, כמובן, נקודת זמן אחת ויחידה, ומחקרים עתידיים יכללו DQs, אשר הושגו בבית בשעות שונות ביום.

 כימות סובייקטיבי התמקד בעיקר בשאלון, שמולא טרם הזריקה ואחריה. השאלון כלל 14 שאלות, אשר נחלקו למדד “פיזי”, למדד “איכות חיים” ולמדד “מטפל”, סוגיות, אשר יתכן, כי ישתנו עם השינויים בריור (טבלה 3). להשגת “כוח” הולם לקביעת מובהקות שולבו השאלות האישיות בכל קבוצה והושוו למספר השאלות, שנענו אחרי הזריקה. למרבה העניין, נמצאה מובהקות, הן בסוגיות הפיזיות והן בסוגיות המטפלים בעוד בסוגיות QOL לא חלו שינויים מובהקים. אולי הדבר לא יפתיע, משום שבקרב חלק מהילדים, הפגועים בצורה קיצונית יותר, אולי לא יאובחן הריור כסוגיה מהותית. יש לשים לב, כי חלק מאלה שלא הגיבו אצלנו, היו מודעים יותר לריור שלהם בלסת התחתונה והתאכזבו מחוסר התגובה. הודות למספר הקטן יחסית של נושאים לא יוסקו מסקנות מקיפות. בשאלון, שמולא טרם הזריקה, נכללו 3 שאלות נוספות, אשר שאלו ישירות על השפעת ה- BTX-A (טבלה 4).

נראה, כי היה הבדל מובהק ביעילות זריקות ה- BTX-Aלבלוטות הרוק בלסת התחתונה ולא יותר, לעומת היעילות לבלוטות הרוק בלסת התחתונה ולבלוטות הפרוטיד.

הדבר היה מובן מאליו לשני סוגי הרופאים, אפילו במינון הנמוך ביותר. באופן מובהק היו יותר “כאלה שלא הגיבו” בקבוצה 1 מאשר בקבוצה 2, אף על-פי שנחשבה הלסת התחתונה ליצרנית הרוק העיקרית במנוחה. הדבר לא היה מובן מאליו בשאלון הסוקר, אשר בו היה ההבדל קל יותר. תופעה מעניינת, ובדיעבד מובנת מאליה, הייתה התיאור, ריר “סמיך יותר” ו-“בעל רסיסים רבים יותר” מפי הורים לרוב מהקבוצה השנייה. פרט לכך, תיארו הורים לרוב שינויים יומיים מובהקים בריור. הורים לרוב מצהירים, כי בעתות מסוימות יחמיר הריור יותר מבעתות אחרות, אם כי במרבית המקרים השתפר באופן כללי. נקודה אחרת, אשר לא הייתה מובנת מאליה בסקירת הנתונים, הייתה השתנות התופעות קליניות וההשפעה הקלינית, בעוד תואר הריור בלסת התחתונה כחמור בפי רבים, היה [לו] טווח נרחב. שני החוקרים צפו “בתוצאות הקליניות הטובות ביותר” בקרב אלה שסבלו מריור פחות חמור בלסת התחתונה. בעוד יתכן, כי הדבר נראה מובן מאליו, ההשלכות הן התאמת מינוני ה- BTX-A לכל מטופל. חביון ההשפעה השתנה בקרב המטופלים, ואולם נראה בערך במשך 7 עד 10 ימים.

הסיכונים הגדולים, הכרוכים ב-BTX-A,  אשר הוסברו למטפל, היו בעיקר השפעות אזוריות של חדירה בלתי מכוונת של החומר הפעיל לשרירים הקרובים. הדאגה העיקרית שלנו התמקדה בדיספגיה, הנובעת מחדירה אל שרירי הבליעה, באופן מיוחד באוכלוסייה זו, שבה הישנות גבוהה של דיספגיה. טיפולי ריפוי בדיבור נבדקו לפני הזריקה ולאחריה. תגובות שליליות אחרות כללו חולשה זמנית, או שיתוק זמני של שולי העצבים בלסת התחתונה (בשפה התחתונה), או בשרירי הפנים, נפיחות קלה, או קריש דם קטן באזור הזריקה וסינדרום דמוי שפעת, אשר נמשך ימים מעטים ולא יותר. בשלב השני של המחקר נוסף הסיכון התיאורטי של הפצת מחלת הפריון, לצד אלבומין כמוביל. יש לשים לב, לכך שלא היו מקרים ידועים, שבהם נדבקו במחלה זו בני אדם תוך שימוש בכל מוצר שהוא, המכיל אלבומין.

לא היו תגובות שליליות מקומיות, או שיטתיות. לא היו נושאים, אשר סבלו מדיספגיה לאחר הזריקה. למטופל אחד, אשר פיתח דלקת ריאות מסוג RSV לאחר הזריקה, הוזמן MBAS לווידוא, כי לא נוצרה דיספגיה. הבליעה לא היוותה הוכחה לשאיפה.

מגבלות המחקר שלנו כללו את היותו “מחקר תווית פתוחה”, את הקושי “בכימות ריור” אובייקטיבי ואת אוכלוסיית המחקר הקטנה. גישת התווית הפתוחה ננקטה לקביעת “מינון אופטימלי“, להערכת הבטיחות, בנוסף לשיקולים האתיים לשימוש בזריקות פלצבו (תמיסת מלח) באוכלוסייה הזאת. “כימות ריור” אובייקטיבי הוכח כאחד ההיבטים הקשים יותר של המחקר. בעתיד יישקל שימוש בדימוי פונקציונלי של בלוטות רוק תוך שימוש בסריקת טכנציום. “שיטות אובייקטיביות” נוספות נחקרות.

בעוד מחקר זה מהווה חקירה עיקרית גרידא של היעילות הקלינית של בטיפול ב-BTX-A נגד ריור בלסת התחתונה בקרב ילדים נפגעי CP, אנו סבורים, כי הוא קובע כמה נקודות חשובות. ראשית, BTX-A אשר הוזרק אל תוך בלוטות הרוק בלסת התחתונה ואל תוך בלוטות הפרוטיד, נראה בטוח ולא נראה כגורם דיספגיה. שנית, נראה, כי נתונים ראשוניים מורים, על כך ש-BTX-A מפחית ריור בלסת התחתונה בקרב ילדים נפגעי CP. שלישית, אנו מתארים שיטה חדשה למתן תרופות לבלוטות הרוק בלסת התחתונה, להחדרת חומרים אל תוך בלוטות הרוק הגדולות.

יתרונות הזרקת טוקסין הבוטולינום A כטיפול כירורגי כוללים הימנעות מהרדמה כללית, השפעות חולפות, משום כך בלתי הפיכות והפסקת פעילות הבלוטות ברמות שונות, תלוי

במינון. חסרונות שיטה זו כוללים את הצורך התיאורטי בזריקות חוזרות ואת אי הנוחות, הטמון בזריקות.

התוויות הנגד לשימוש בטוקסין הבוטולינום A אינן קיימות כמעט, אף כי התוויות נגד תיאורטיות כוללות הריון, קבלת אמינוגליקוזידים והפרעות נוירו-שריריות למיניהן.

מסקנה

הרעל של אתמול, הנוגדן של היום. נדמה, כי מדע הרפואה יכול להוות תסמין לריסון בוטוליזם (פה יבש). ריור בלסת התחתונה עודנו מגבלה מייסרת מובהקת בעבור נפגעי CP, או בעבור הסובלים מעיכוב מנטלי חמור, או מנזק מוחי חמור. נוסו הרבה טיפולים, שאין להם הצלחה אוניברסלית, לכל אחד תופעות לוואי משלו. התגלית האחרונה, כי BTX-A פועל, הן בהצטלבות העצבים והבלוטות והן בהצטלבות העצבים והשרירים, מה שמאפשר לנו להעניק טיפול ספציפי יותר, המיועד להצטלבות העצבים והבלוטות בלסת התחתונה וכן להצטלבות העצבים ובלוטות הפרוטיד. הדבר יסייע למנוע השפעות שיטתיות של תרופות אנטי-קוליגניות ואת הסיכונים, הכרוכים בטיפול כירורגי.

מובהקות המחקר הזה היא, כי הוא יכול להיות פולשני ברמה מינימלית, בעל פוטנציאל להיות בטוח ושיטת טיפול יעילה בריור המובהק בלסת התחתונה, החל באוכלוסיית מטופלים זו, באוכלוסיית הילדים.