דוקטור עדי ארן* ודוקטור דלית קיים-ראנד
היחידה הנוירו-פדיאטרית, המרכז הרפואי “שערי צדק”, ירושלים, ישראל

הקדמה
השימוש בקנאביס רפואי בקרב ילדים הולך וגובר במהירות. בעוד קיימת בהווה הוכחה חותכת, אך ורק כי קנאבידיול טהור (CBD) מטפל בסוגים ספציפיים של אפילפסיה קשה, ברוב המקרים זנים ארטיזנליים של קנאביס רפואי עשירים ב- CBDמשמשים לטיפול בילדים, הסובלים ממגוון סוגים של אפילפסיה קשה, או מרגזנות, הקשורה להפרעת הספקטרום האוטיסטי (ASD). הפרעות אחרות שכיחות בקרב ילדים, אשר בהן מובא בחשבון טיפול בקנאביס, הן תסמונת טורט וספסטיות. מכיוון שהשימוש בקנאביס בילדו∙ת מתקשר לאירועים שליליים רציניים ושרווחת אמונה, כי השימוש בקנאביס רפואי בעל השפעה רבה יחסית כפלצבו, מן הראוי לקבל בזהירות החלטות להשתמש בקנאביס רפואי בילדו∙ת ובגיל ההתבגרות ולבסס אותן על הוכחה.

סקירה זו מסכמת את ההוכחה הנוכחית לבטיחות הקנאביס הרפואי, להיותו נסבל וליעילותו בקרב ילדים, הסובלים מאפילפסיה, ובקרב ילדים, הסובלים מ-ASD. הסיכונים העיקריים, הקשורים לשימוש ב-Δ9-tetrahydrocannabinol (THC) [טטראהידרוקנאבינול] וב- CBD באוכלוסיית הילדים, מתוארים, כמו גם הנושא לדיון, המתייחס לשימוש בתמצית הצמח כולו לשמירה על “השפעה סביבתית” אפשרית, בניגוד לקנאבידיול טהור, הלא הוא מתוקנן יותר וקל יותר לייצר אותו מחדש.

מילות מפתח: אוטיזם, קנאביס, CBD, ילדים, אפילפסיה, THC

פעילות הקנאביס על מערכת העצבים
צמח הקנאביס בעל השפעה ניכרת על התנהגות חברתית בקרב בני אדם1. הדבר מגביר תקשורת בין אישית2 ומפחית רגשות עוינים3. בדומה לצמחים אחרים, הקנאביס מכיל מאות מרכיבים, כולל פחמימנים שונים [במקור: terpenes] וכולל פלבנואידים, רבים מהם בעלי השפעה נוירולוגית ידועה, או משוערת4. הקנאביס מכיל אף למעלה ממאה מרכיבים ייחודיים, הנקראים “פיטוקנבינואידים” (קנאבינואידים, אשר מקורם בצמחים).
שני הפיטוקנבינואידים העיקריים הם קנאבידיול (CBD) ו-Δ9-tetrahydrocannabinol (THC). מרכיבים אלה הוגדרו ב-1963 וב-1964 בהתאמה, על-ידי פרופסור רפאל משולם ועל-ידי עמיתיו מישראל5,6.

קיצורים: ASD – הפרעת הספקטרום האוטיסטי, CBD, קנאבידיול, THC, Δ9-tetrahydrocannabinol

מראה מקום: ע. ארן, ד. קיים-ראנד, ” “Medical Cannabis in Children. Rambam Maimonides Med J 2020;11 (1):e0003.Review. doi:10.5041/RMMJ.10386

זכויות יוצרים: © 2020 ארן וקיים-ראנד. זה מאמר נגיש. כל תוכנו, אלא אם כן צוין אחרת, מופץ תחת מושגי רשיון Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/3.0), המאפשר שימוש בלתי מוגבל, הפצה והעתקה בכל אמצעי, בציטוט המאמר המקורי כהלכה.

ניגוד אינטרסים: עדי ארן מדווח על קבלת עמלה אישית ומגוון אמצעי אזהרה ב- BOL Pharma. לא דווח על ניגוד אינטרסים פוטנציאלי, הרלוונטי למאמר זה, עם דלית קיים-ראנד.

• ליצירת קשר עמו: אימייל: Adi.efrat.aran@gmail.com.

משולם מצא, כי THC מהווה את המרכיב הפסיכו-אקטיבי העיקרי של הצמח, האחראי על תחושת ה-“high”. השפעה זו במוח מתווכת על-ידי קולטן, הנמצא באזור, השופע חלבון-G, אשר הוא כינה ” קולטן קנאבינואיד מסוג 1″ (CB1R). קולטן שני, אשר מופעל אף הוא ישירות על-ידי ה- THCבו∙דד לאחר מכן ממקרופאגים בטחול וכונה “קולטן קנאבינואיד מסוג 2” (CB2R).7. בהתאם, ההשפעה העיקרית, המתווכת על-ידי CB2R היא אימונומודולציה. קולטן זה אינו מורגש במוח באופן מובהק בתנאים תקינים, כי אם יכול להימצא בתאי גלייה בפתולוגיות מוחיות שונות. שני הליגנדים האנדוגניים העיקריים של קולטני הקנאבינואיד (“אנדוקנאבינואידים”) הם N-arachidonoylethanolamine (AEA, או anandamide) ו- 2-arachidonoylglycerol (2-AG). תרשים 1 מציג את מערכת האנדוקנאבינואידים. אנדוקנאבינואידים מיוצרים “לפי דרישה” בנוירונים בתר-סינפטיים ופועלים כמאותתים על נסיגה בהתקיים פעילות יתר במוח. על-ידי הפעלת CB1R בנוירונים קדם-סינפטיים, הם מתאימים את השחרור הסינפטי של המעבירים הבין עצביים אל הסדק הסינפטי ומצמצמים את הפעילות הסינפטית באזור זה8. לאחר תהליך ספיגת הנוירונים בשנית על-ידי תאי העצב, על-ידי האנדוקנאבינואידים, אל הנוירון הקדם-סינפטי, על-ידי מוביל האנדוקנאבינואידים של הממברנה. הם עוברים הידרוליזה לאלתר.
נוירון קדם-סינפטי נוירון בתר-סינפטי
CBD CB1R→ THC
PPRAS AEA→EMT NAPE-PLD
גרעין TRPV1 FAAH
CB1R גליצרול↓
AA אתנולאמין AG-2
↑ ↑ ↑
MAGL DAGL
↑
AG-2→ EMT
תרשים 1- ביוסינתזה, הפחתה ועטיפת קולטן ה- AEAו- AG-2.

AEA עובר סינתזה מהפוספוליפידים של הממברנה בנוירון הבתר-סינפטי על-ידי NAPE-PLD. הוא חוצה את הסינפסה “כנגד כיוון התנועה” ומפעיל את ה- CB1Rואת ה- TRPV1 בנוירון הקדם-סינפטי לצד תהליך ספיגת הנוירונים בשנית על-ידי תאי העצב, על-ידי ה- EMT, מפעיל AEA קולטנים גרעיניים, PPRAS, ומפורק על-ידי ה-FAAH.
THC מפעיל ישירות CB1R. CBD מדכא FAAH ו- EMT(תוך הגברת רמות ה-AEA), את הליגנד האנדוגני של CB1R. כמו AEA, CBD מפעיל PPRAS ו-TRPV1.

2- AG2-arachidonoylglycerol (אליפסות כחולות וקווים מחברים), AA- חומצה ארכידונית (אליפסות ירוקות), AEA, אנאנדמיד (אליפסות סגולות וקווים מחברים), CB1R, קולטן קנאבינואיד מסוג 1, CBD, קנאבידיול, DAGL, ליפאז דיגליצרידי, EMT, מוביל האנדוקנאבינואידים של הממברנה (צינורות ירוקים), FAAH, fatty acid amide hydrolase, GPR55- חלבון-G, קולטן קנאבינואיד 55, MAGL, ליפאז מונואסיגליצרולי, NAPE-PLD, פוספוליפאז D N-acylphosphatidylethanolamine-specific, PPARs, קולטני פרוקסיזום פעילים, המתפשטים במהירות, THC, Δ9-tetrahydrocannabinol, TRPV1, ערוצים פוטנציאליים זמניים של קולטני ונילואיד מסוג 1. קווים מקוקווים-עכבה, חצאי אליפסות (ציור של חצי אליפסה)=קולטנים, משושים=אנזימים, רשת צהובה- ממברנה של תא. קווים עבים וחצאי אליפסות- בעלי חשיבות רבה יותר מהדקים יותר. קווים שחורים- מסלולים אחרים, קווים אדומים- מסלולי פיטוקנבינואידים

בעוד THC מפעיל ישירות את מערכת האנדוקנאבינואידים בעזרת CB1R, CBD אינו מפעיל ישירות CB1R ואינו פסיכו-אקטיבי9. קנאבידיול בעל סף רעילות גבוה יחסית ונראה כבעל תכונות מפחיתות חרדה, אנטי-פסיכוטיות ומגינות על העצבים, אשר אולי לגביהן יתווכו קולטנים כסרוטונין 5-HT1A, כגליצין α3 ו-α1, TRPV1, GPR55 ו- ,PPARγוכמדכא ספיגת אדנוזין10-13. קנאבידיול גם מדכא את האנזים, fatty acid amide hydrolase (FAAH), אשר מפחית anandamide, את הליגנד האנדוגני של CB1R, ועל כן יכול להפעיל ישירות את מערכת האנדוקנאבינואידים (תרשים 1).
בעוד 99% מהקנאבידיול הטהור קל יותר לייצר מחדש ובעודו מתוקנן יותר מתמצית כל הצמח, לכן הוא מועדף כתרופה, המשמשת למחקר, מציעים כמה מחקרים השפעה סינרגטית של מרכיבי הקנאביס המרובים על תמצית כל הצמח4,14-19. הדבר, שנקרא ” השפעה סביבתית”, נותר שנוי במחלוקת20. מחקרים מעמיקים יותר אמורים להעריך ישירות את השפעות האנדוקנאבינואידים, לעומת תמצית הצמח כולו על מגוון הפרעות בקרב אוכלוסיות יעד שונות.

הסיכונים העיקריים של קנאביס בקרב ילדים
הידע הנוכחי על תופעות הלוואי לטווח הארוך של קנאבינואידים מתבסס בעיקר על מעקב אורך אחר משתמשי קנאביס, שלא במקרים דחופים21-23. כמה מחקרים גדולים קבעו, כי הסיכונים העיקריים, הכרוכים במוטיבציה פחותה24-26, בהתמכרות27, בירידה קוגניטיבית קלה23,25,28,29 ובסכיזופרניה25,30,32 קשורים ישירות לריכוזי ה- THCוה- CBDבמתח הקיים33, למשל, ככל שהיחס בין ה- THCלבין ה-CBD גבוה יותר, כך הסיכון גדול יותר. הסיכון מוגבר גם כן בקרב אלה אשר בהם החל השימוש לפני זמן רב יותר. (<18 שנים) ובנוכחות גורמי סיכון אחרים, היסטוריה משפחתית של סכיזופרניה ושימוש כפייתי באלכוהול ובטבק33,34. באופן ראוי לציון כללו מחקרים אלה מעט מאד משתתפים מתחת לגיל 10 ולא העריכו שימוש יומיומי בקנאביס רפואי.
מחקרי אורך, המלווים במעקב בקרב ילדים חולי אפילפסיה, המקבלים CBD טהור, מציעים, את היותו נסבל עד מאד ואת הבטיחות הרבה שלו35-37, אך מחקרים אלה כללו מעט מאד משתתפים מתחת לגיל 5.
מחקרים אודות בעלי חיים מציעים, כי השימוש ב- CBDטהור וכי הקנאבידיוורין (CBDV), המקביל אליו בעת ההתפתחות המוקדמת, בטוח יחסית38,39, בעוד השימוש ב-THC, בלוויית CBD, או בלעדיו, בעת ההתפתחות המוקדמת, נמצא כפוגע במבנה המוח ובתפקודו40-43.
אירועים שליליים בטווח הקצר, הקשורים ל- CBDטהור, או לתמצית הצמח כולו, העשיר ב- CBD, כוללים ישנוניות, ירידה במסת הגוף ושינויים מוגברים בכבד35,36,44-47.

קנאביס רפואי בקרב ילדים חולי אפילפסיה
אפילפסיה מהווה הפרעה נוירולוגית שכיחה, הפוגעת ב-0.5%-1% מאוכלוסיית העולם48. למרות הזמינות של תרופות אנטי-אפילפטיות יעילות לרוב, כשליש מהמטופלים, הסובלים מאפילפסיה, ימשיכו לקבל טיפול בפרכוסים קשים49. אם מטופל ימשיך לסבול מפרכוסים על אף נסיונות טיפול מתאים בשלוש תרופות, הסבירות להיפטר מהפרכוסים באמצעות תרופות, הניתנות ברצף, עומדת על פחות מ=3.5%49. במקרים כאלה אפשרויות הטיפול כוללות ניתוח אפילפסיה, גירוי העצב התועה, או דיאטה קטוגנית. אבל למטופלים הרבים, אשר אינם כשירים לניתוח, או אשר אינם מגיבים לטיפולים אלה, עשוי קנאביס רפואי להציע יותר תקוה להפחתת הפרכוסים, בהשוואה להתערבויות פרמקולוגיות אחרות.

הטיפול בקנאביס בעל היסטוריה ארוכה, הוא שימש כסם נוגד פרכוסים במזרח התיכון הקדום ובהודו במשך לפחות 4,000 שנים50. יותר לאחרונה השתמשו נוירולוגים מובילים מהמאה ה-19, אדון ג’ון רוסל ריינולדס ואדון וויליאם ריצ’ארד גוורס, באופן ספוראדי בקנאביס עשיר ב-THC לטיפול בפרכוסים. השימוש בקנאביס לאפילפסיה פסק בהדרגה, לצד הופעת הפנוברביטל ב-1912 ולצד הופעת הפניטואין ב-1937.

מחקרים קצרים, בעיקר על קנאביס עשיר ב-THC לילדים, הסובלים מאפילפסיה, הופיעו שוב בשנות ה-70′ בלוויית תוצאות מעורבות. מלבד תגלית מערכת האנדוקנאבינואידים בשנות ה-90′ ומלבד התפקיד הגדול שלה בנוירומודולציה, כולל צמצום האזורים במוח, אשר חלה בהם פעילות יתר, החלו להתגבש מחקרים בדבר מודלים של בעלי חיים ובדבר אנקדוטות של טיפול מוצלח במקרי אפילפסיה קשים. אולם סקאלה רחבה של מחקרים קליניים לגבי קנאבינואידים באפילפסיה בוצעה רק בשנים האחרונות50. מחקרים אלה מתמקדים בקנאבינואיד הבטוח יותר, CBD, אשר נראה כבעל השפעה רבה יותר על אפילפסיה מ-THC במחקרים פרה-קליניים.

תרכובת CBD טהור, אשר מקורו בצמח (שם הזן: Epidiolex), אושר על-ידי ה- US Food and Drug Administration (FDA) [איגוד התרופות האמריקני] ב-2018 לטיפול בשתי צורות חמורות של אפילפסיה –Dravet ו- Lennox- סינדרום 51Gastaut – בלוויית סדרת מחקרים מוצלחים בנושא בטיחות ובנושא יעילות36,52-54.
סקירה שיטתית מהזמן האחרון ומטה-אנליזה של יעילות CBD טהור ושל היותו נסבל ושל קנאביס רפואי עשיר ב- CBDחשפה, כי CBD יעיל יותר מפלצבו לטיפול נוגד אפילפסיה מבלי להתייחס לאטיולוגיה של סינדרום האפילפסיה37. אירועים שליליים כללו ישנוניות, תיאבון ירוד, מסת גוף נמוכה, רגזנות, פרכוסים בתדירות מוגברת ושלשולים (בחלק מהמחקרים). אנומליות במעבדה כללו הערכה של שינויים בכבד בקרב מטופלים, אשר קיבלו גם חומצה ולפרואית. אירועים שליליים בטווח הקצר נמצאו דומים ל- CBDטהור ולקנאביס
רפואי עשיר ב- .CBD

אירועים שליליים היו שכיחים יותר בשיא הטיפול, בהשוואה למעקב לטווח הארוך37. כמו-כן כדאי לרופאים להיות מודעים לתגובות המצטלבות ל- ,CBDאו לקנאביס רפואי עשיר ב-CBD, ולתרופות אנטי-אפילפטיות, הגורמות אף לחילוף חומרים על-ידי תצמיד ה-cytochrome P450. יש לשים לב, לכך שמטבוליטים פעילים של benzodiazepines מתגברים באופן מובהק בעת שימוש ב- CBDטהור ובקנאביס רפואי עשיר ב-.CBD

קנאביס רפואי בקרב ילדים, הסובלים מהפרעת הספקטרום האוטיסטי
הפרעת הספקטרום האוטיסטי (ASD) משפיעה על עד 2.5% מהילדים ברחבי העולם ומהווה אתגר רפואי ציבורי גדול55. פרטים, הסובלים מ- ,ASDבעלי קשיים חברתיים וקשיי תקשורת, התנהגויות סטריאוטיפיות, או חוזרות, ואינטרסים סטריאוטיפיים, או חוזרים, בעיות תחושתיות ובהרבה מקרים לקות קוגניטיבית והתנהגויות, המפריעות [לסביבה]. מומים אלו מופיעים בילדו∙ת המוקדמת ומובילים למגבלה מובהקת56.

בערך 50% מהילדים ומהמתבגרים, הסובלים מ- ,ASDמפגינים קשיים התנהגותיים, כולל התקפי זעם, כולל אי ציות, כולל תוקפנות וכולל פגיעה עצמית57-59. שיעור זה גבוה מאשר בכל הפרעה נוירו-התפתחותית60-65. הקשיים ההתנהגותיים של ילדים, הסובלים מ- ,ASD מגבירים את הבידוד החברתי שלהם66,67, ולעיתים קרובות גורמים למצוקה רבה יותר למטפלים מהתסמינים העיקריים של האוטיזם68-70. התנהגויות, שאינן מעודדות הסתגלות, גם מגבילות את יכולת הילד להפיק תועלת מהמאמצים להתערב, וכך מפריעות לניבויים לטווח הארוך71.

הטיפול הסטנדרטי בבעיות האלו מבוסס על התערבויות בתחום ההתנהגות71-75 בשילוב בתרופות76,77, במיוחד בתרופות אנטי-פסיכוטיות, שאינן טיפוסיות78-84, ובמייצבי מצב הרוח85. ואולם הן יעילות הטיפול בתרופות והן היותו נסבל בקרב ילדים, הסובלים מ- ,ASDפחות אהודות מאשר בקרב ילדים בעלי התפתחות טיפוסית, המפגינים תסמינים דומים86.

עקב כך חרף הטיפול המקיף והרפואי 40% מהילדים ומהמתבגרים, הסובלים מ- ,ASD סובלים מהתנהגות, אשר אינה מעודדת הסתגלות87, אשר משליכה קשות על איכות החיים שלהם ואשר גובה מחיר כבד מהמשפחות שלהם69,88. התסכול מהטיפול הרפואי מוביל לאחוז גבוה באופן חריג של הורים, אשר מחפשים עזרה בדמות רפואה משלימה ואלטרנטיבית89,90.
אפילפסיה מהווה את אחד המצבים הנלווים הכי שכיחים ל- ,ASDהמשפיעים על 10%–30% מהילדים ומהמתבגרים, הסובלים מ-, 91ASD, וכמה תהליכים פתופיזיולוגיים מושפעים משני תהליכי המחלה92. משום כך ההשפעה החיובית של הקנאבינואידים על מטופלים, אשר מצבם עמיד בפניה, רלוונטית לפרטים, הסובלים מ-.ASD
ה- CB1Rמובע בצורה בולטת בחלק החזיתי של קליפת המוח, באזורים התת קליפתיים, הקשורים לתפקוד חברתי93,94. קולטני ה- CB1והליגנדים האנדוגניים שלהם, אנאנדמיד ו- 2-AG, מווסתים משחק[ים] חברתי[ים] וחרדה חברתית במודלים של בעלי חיים95-100 ובבני אדם101-103.
הפעלת מערכת האנדוקנאבינואידים בגרעין האקומבנס (גיוס האנאנדמידים ועמו הפעלת קולטני ה-CB1), המונעת על-ידי אוקסיטוצין, נוירופפטיד, אשר מחייב קשרים חברתיים, נקבעה כנחוצה וכמספיקה להבעת המאפיינים המתגמלים של האינטראקציה החברתית104.

פעילות מופחתת של אנדוקנאבינואידים נקבעה במודלים אחדים של בעלי חיים בנוגע ל-.105ASD כולל מודלים מונוגניים (fragile-X,106 neuroligin 3107), פוליגניים (BTBR105) וסביבתיים (חומצה ולפרואית של עכברושים108). הפעלת מערכת האנדוקנאבינואידים105-108 ונטילת CBD 105 נראו כמשקמות נזקים חברתיים בחלק מהמודלים. נטילה יחידה דרך הפה של 600 מיליגרם CBD בקרב 34 גברים (17 בעלי התפתחות נוירולוגית טיפוסית ו-17, הסובלים מ-ASD) הגבירה את פעילות החומצה prefrontal gamma-aminobutyric (GABA) בקרב בעלי התפתחות נוירולוגית טיפוסית והפחתיה את פעילות ה- GABAבקרב הסובלים מ-ASD109. בנוסף נמצא, כי ילדים, הסובלים מ-ASD, בעלי רמות אנדוקנאבינואידים היקפיות נמוכות יותר110,111.
לפיכך חוסר ויסות מערכת האנדוקנאבינואידים יכול לשחק תפקיד חשוב בפתופיזיולוגיה של ה-ASD ולייצג יעד של התערבות פרמקולוגית112.

ארבע סדרות מקרים בלתי מבוקרות, כולל 60, כולל 188, כולל 53 וכולל 18 ילדים, הסובלים מ-ASD, ומבעיות התנהגות חמורות דיווחו על היות זני הקנאביס הארטיזנליים, העשירים ב- ,CBD נסבלים עד מאד ועל יעילותם. בקבוצה הגדולה ביותר היה איסוף הנתונים חלקי וכן הייתה חפיפה בלתי ידועה בין שלוש הקבוצות הראשונות. אחר רוב המשתתפים בוצע מעקב למשך 6 חודשים לכל הפחות ושיעור האצירה עמד על כ-80%.
דווח, כי הטיפול הפחית במידה ניכרת את הרגזנות ואת החרדה בקרב מרבית המשתתפים והיטיב את הנזקים החברתיים בקרב כמחצית מהנושאים, ברם את התוצאות האלה יש לפרש בזהירות.

טיפול בקנאבינואידים מתקשר להשפעה רבה יחסית של פלצבו, בהשוואה לטיפולים פרמקולוגיים אחרים113. צפוי, כי השפעת הפלצבו אפילו מרובה יותר במחקרים על ASD, אשר בהם נעשה שימוש בהערכות התנהגות סובייקטיביות114. בגין זאת מחקרים מבוקרים בנושא פלצבו נדרשים אפילו לטובת הערכת יעילות פרלימינרית. עד כה הושלם מחקר מבוקר אחד ויחיד (NCT02956226) ואחר מתקיים (NCT03202303).

NCT02956226 היווה שלב שני, ניסוי הוכחת היתכנות, בוצע במרכז הפנייה, המרכז הרפואי “שערי צדק”, ירושלים, ישראל. בניסוי פלצבו מבוקר זה, שבו לא ידוע, מי מקבל טיפול מסוים [במקור: double-blind], 150 ילדים (בגיל 5-21), הסובלים מ-ASD, ומבעיות התנהגות (התרשמות קלינית כללית מהחומרה ≥4) נבחרו באופן אקראי (ביחס של 1:1:1) לנטילת פלצבו, או תמיסת קנאבינואידים אחת, או שתיים, למשך 12 שבועות. תמיסת הקנאבינואידים היו: (1) תמצית צמח הקנאביס כולו, המכיל קנאבידיול (CBD) ו-Δ9-tetrahydrocannabinol (THC) ביחס של 20:1 ו-(2) CBD טהור ו- THCבאותו יחס ובאותו מינון, בלא מרכיבים אחרים של צמח הקנאביס, כגון קנאבינואידים קטנים, כגון פחמימנים שונים [במקור: terpenes] וכגון פלבנואידים, אשר יכולים לתרום להשפעה הטיפולית כהשפעה על הסביבה4. ההגיון מאחורי השימוש ב-THC היה נעוץ בניסוי מהעבר בזני קנאביס דומים במחקרים, אשר במסגרתם לא הוסתר מידע מהמשתתפים44-46, ובהשפעות הידועות של THC על התנהגות חברתית115.

טעם, הריח והמרקם של שלוש ההתערבויות המחקריות הותאמו בזהירות לדמיון ביניהן, אשר יושם על-ידי בעל מקצוע. המשתתפים קיבלו פלצבו, או קנאבינואידים, למשך 12 שבועות כדי לבחון את יעילותם בלוויית הצפה במים ובלוויית צליחה [צליחת מקור מים] בנות 4 שבועות לקבלת עוד טיפול למשך 12 שבועות בשביל להעריך את היותם נסבלים בצורה מעמיקה יותר. הטיפול ניתן דרך הפה כתוספת לכל טיפול קודם במינון CBD ממוצע של 5.5 מיליגרם/קילוגרם ביום, אשר חולק לשלושה מינונים יומיים. לא היו אירועים שליליים רציניים, הקשורים לטיפול.
האירועים השליליים הכי שכיחים היו ישנוניות ותיאבון ירוד. על-פי חלק מהמדדים הפחיתו
קנאבינואידים את הרגזנות ואפילו את התסמינים העיקריים של האוטיזם, באופן מובהק יותר מפלצבו, כשאין לתמצית הצמח כולו יתרון על הקנאבינואידים הטהורים.

קנאביס רפואי בקרב ילדים, הסובלים מספסטיות ומאינדיקציות אחרות
מחקר, אשר במסגרתו לא הוסתר מידע מהמשתתפים, אשר היו 25 ילדים (בני שנה-17) בעלי הפרעה מוטורית מורכבת116, קבע שיפור בספסטיות ובדיסטוניה, בהפרעות שינה, בחומרת הכאב ובאיכות החיים. המשתתפים קיבלו אחד מתוך שני הזנים הארטיזנליים של הקנאביס הרפואי, העשירים ב- ,CBDבמשך 5 חודשים: יחס של 20:1 CBD:THC, או של 6:1. לא נמצאו הבדלים מובהקים בין שני הזנים. שתי סדרות המקרים, אחת של 12 ילדים, אשר קיבלו טיפול בספסטיות קשה, הקשורה להפרעות התפתחותיות117, ואחת של 7 ילדים, אשר סובלים מהתנוונות עצבים, הקשורה לקינז פנטטוני (PKAN) 118, דיווחו על שיפור בספסטיות ובדיסטוניה בקרב חלק מהילדים לאחר טיפול בדרונבינול, צורה סינטתית של THC (ספסטיות), או במגוון זני קנאביס (PKAN).

דווח על מקרים, אשר בהם ילדים, אשר קיבלו קנאביס בשל אינדיקציות אחרות119, כולל מקרים, אשר בהם: כאב נוירופטי והפרעה דכאונית נלווית חמורה (דרונבינול, n=2), חרדה והפרעות שינה ב- PTSD(CBD, n=1) ותסמונת טורט (THC, n=1). מחקרים גדולים יותר, אשר במסגרתם לא הוסתר מידע מהמשתתפים, ומחקרים רנדומליים דרושים לפני השימוש הקליני בקנאביס בשל האינדיקציות הללו.

דיון
האינטרס הציבורי בטיפול, המבוסס על קנאביס, גובר עד מהרה, בייחוד בנוגע להפרעות לצרכים בולטים, אשר לא מולאו, דוגמת ASD פדיאטרי ודוגמת אפילפסיה קשה. סקירה זו מסכמת את הידע, הקיים בהווה, על פעולת הקנאבינואידים על מערכת העצבים, על סיכונים פוטנציאליים ועל ההוכחה ליעילותם ולהיותם נסבלים באפילפסיה וב-ASD. בעוד רוב המטופלים מקבלים מגוון זנים ארטיזנליים, עד עתה רק CBD טהור נבדק בקפדנות לטיפול באפילפסיה בניסויים מבוקרים, בהתקיים שיפור צנוע, אם כי מובהק בפרכוסים המוטוריים ובקבלתו כנסבל. אירועים שליליים כללו ישנוניות ותיאבון ירוד.

אינטראקציות חשובות עם תרופות אנטי-אפילפטיות כוללות סיכון הולך וגובר לרעלנות לכבד מחומצה ולפרואית. רמה מוגברת של מטבוליטים פעילים של benzodiazepines תורמת לישנוניות ויתכן, כי גם כן ליעילות.
בעוד חלק מהמחקרים מציעים, כי זנים ארטיזנליים ביחס גבוה מאד של CBD:THC (על דרך המשל, 20:1) בטוחים ורבי עוצמה כמו CBD טהור, ראוי לבדוק סוגיה זו במחקרים עתידיים. יש לציין, כי תכשירים ארטיזנליים, אם היו בשימוש, רצוי להשיג ממקורות, המפוקחים על-ידי הממשלה (עדיף מוצרים טובים, אשר נבדקו ואושרו), כפי שקבעו מחקרים אחדים חוסר עקביות מובהק בין [הכתוב על] תוויות המוצרים לבין תוכנם האמיתי במקרים רבים.
בדבר ASD, הפער בין ההוכחה, שפורסמה, לבין האמונות הרווחות גדול בהרבה. מחקרים פרה-קליניים וסדרות מקרים, אשר דיווחו על טיפול מוצלח בזני קנאביס רפואי ארטיזנלי עשיר ב- CBDבילדים, הסובלים מ-ASD ומרגזנות חמורה, עוררו שימוש נרחב במגוון זני קנאביס בילדים, הסובלים מ-ASD, על אף שלא פורסמו די מחקרים מבוקרים.

יתרה מזאת לעיתים תכופות הורים דורשים קנאביס רפואי לטיפול בתסמינים העיקריים של האוטיזם –לא ברגזנות, הקשורה אליו – חדשות לבקרים באה דרישה זו מהורים לילדים בני פחות מ-5. חלק מההורים מעדיפים לנסות קנאביס רפואי לאור הרגזנות כטיפול הראשון, מפני שהוא נתפס כטבעי, ומסיבה זו בטוח יותר, בהשוואה לתרופות אנטי-פסיכוטיות, אשר אושרו על-ידי ה-FDA: risperidone ו-aripiprazole. משפחות למכביר מעוניינות במוצרים, המכילים כמות גבוהה יחסית של THC, אשר טומנת בחובה סיכון גבוה יותר להפרעות נוירו-התנהגותיות נלוות חמורות באוכלוסייה פגיעה זו, בהשוואה לאוכלוסייה הכללית.

לפי דעתנו, השימוש בקנאביס רפואי מפאת ASD אמור להיות מוגבל כיום לניסויים קליניים ולמקרים נבחרים ומבוקשים, אשר בהם נדרש טיפול ברגזנות חמורה.