דוקטור אלסטייר ה. מקלינן, FRANZCOG, סוזנה ק. תומפסון, MBBS [תואר ברפואה], FRACP, דוקטור ג’וזף גץ
שני כוחות משימה מומחים בינלאומיים עסקו בסיבתיות של שיתוק מוחין (CP) ב-11999 וב-22003. ב-2014 עדכנו ה-” American Congress of Obstetricians and Gynecologists ” [קונגרס הרופאים המיילדים ורופאי הנשים האמריקאי] וה-” American Academy of Pediatrics” [האקדמיה האמריקאית לרפואת ילדים] יחד עם יועצים בינלאומיים רבים דו”חות אלה, אך בחרו להתמקד באנצפלופתיה בילוד ובמגוון השלכות נוירולוגיות, יותר מאשר לדון ספציפית בסיבתיות של CP ולא עסקו ישירות בתוצאות הדיון באבחנה של CP3. ממצאים מהזמן האחרון, אשר פורסמו לאחר הדו”ח של 2014, זיהו, כנראה, משתנים גנטיים סיבתיים, הקשורים למקרי CP, סקירה זו תורמת לקלינאים המעדכנים.
CP הוא מצב הטרוגני שלו גורמים רבים, סוגים רפואיים רבים, דפוסי נוירו-פתולוגיה רבים המשפיעים על דימות המוח, פתולוגיות התפתחותיות רבות הקשורות אליו כגון לקות שכלית, כגון אוטיזם, כגון אפילפסיה וכגון לקות ראייה ובאחרונה כגון שינויים גנטיים פתוגניים נדירים רבים (מוטציות). מוטב לכנות CP “השיתוקים המוחיים” [במקור: the cerebral palsies””], בהינתן שעל הספקטרום הקליני של ה- CPנמצאים גורמים סיבתיים רבים וכן סוגי נכות רבים ודרגות נכות רבות. גורמים שונים אלה ואטיולוגיות אלה גרמו כל אחד להפרעה בלתי ספציפית ובלתי פרוגרסיבית ביציבה ובשליטה בתנועה.
.
שיתוק מוחין (CP) הוא הטרוגני ולו סוגים רפואיים שונים, נלווים אליו תחלואות נלוות שונות ודפוסי דימות מוח שונים ולו גורמים שונים ובהווה אף משתנים גנטיים בסיסיים הטרוגניים. מעטים מהם נגרמים אך ורק בשל היפוקסיה [חוסר בחמצן] חמורה או בשל איסכמיה חמורה בעת הלידה. מיתוס שכיח זה מנע את חקר הגורמים. עלות הדיון [בנושא] בעלת השפעות הרסניות על השירותים הניתנים לאם ולתינוק בגין שיעורים גבוהים של לידות קיסריות שלא לצורך, בגין תחלואה אימהית רציפה ובגין תמותה אימהית רציפה. שיעורי ה- CPנותרו זהים זה 50 שנה חרף עלייה של פי 6 במספר הלידות הקיסריות. מחקרים אפידמיולוגיים הראו, כי מקורות מרבית מקרי הCP- קודמים ללידה. סיכון מוגבר מתקשר ללידת פג, לפגמים מולדים, לזיהום תוך רחמי, להגבלת צמיחה עוברית, להריון מרובה עוברים ולאנומליה שלייתית. היפוקסיה בלידה יכולה להוות [גורם] ראשי או משני לפתולוגיה אשר התקיימה עוד קודם לכן וקריטריונים בינלאומיים עוזרים להפריד את מעט מקרי הCP- הקורים עקב היפוקסיה חמורה בלידה. עד לאחרונה קושרו 1%-2% ממקרי הCP- (ברובם תורשתיים) למוטציות סיבתיות. מחקרים גנטיים מהזמן האחרון בדבר מקרי CP ספורדיים, שנערכו תוך שימוש ברצף האקסונים בגנום מסוים של הדור החדש, מראים כי ב-14% מהמקרים היו, ככל הנראה, מוטציות סיבתיות חד-גנטיות וכי ב-31% מהמקרים לכל היותר חלו שינויים רלוונטיים מבחינה רפואית ב-CNV [תופעה שבה מקטעי הגנום חוזרים על עצמם]. המשתנים הגנטיים הטרוגניים ודורשים לחקור את תפקוד [הגוף] כדי להוכיח סיבתיות. רצף הגנום, חקר סקאלת ה-CNV ההולמת ומחקרים אודות ביטוי הגנים עלולים להגדיל את כמות המקרים, שלהם גורם גנטי. גורמי סיכון רפואיים יכלו להוות טריגרים לCP-, עת קיימת רגישות גנטית. בזכות ממצאים חדשים אלה ראוי למקד מחדש את חקר הגורמים להפרעות נוירו-התפתחותיות מורכבות ומגוונות אלו.
מילות מפתח: גורמים, CP, משתני DNA, גורמי סיכון אפידמיולוגיים, משתנים גנטיים, גנומיקה, הטרוגניות, רצף הגנום
.
על כן מן הראוי להתייחס לCP- כאל מונח המתאר את האנשים הלוקים בו, כאשר כל מקרה מקבל התייחסות על-פי אטיולוגיה בסיסית. חל שינוי קל בשכיחותה של אבחנה זו ברחבי העולם, במקומות שבהם נתוני האוכלוסייה זמינים1. היא נותרה סביב 2-2.5/1000 לידות. על אף שהיו תנודות סטטיסטיות קטנות בשיעורי ה-CPבקרב ילדים שנולדו פגים, נותרו שיעורי ה- CPבאותה תקופה יציבים4. הפרעות חדשות דוגמת התקררות הראש או הגוף במקרים שנבחרו, [כאלה] הסובלים מהיפוקסיה אקוטית, עדיין מקבלות באופן כללי שיעורים נמוכים יותר באופן מובהק.
.
* על-פי [נתוני] ,Australian Collaborative Cerebral Palsy Research Groupמוסד Robinson Research, אוניברסיטת אדלייד, אדלייד, אוסטרליה (דוקטור מקלינן) והמחלקה לנוירולוגיית ילדים, בית החולים לילדים ולנשים (דוקטור תומפסון) והתכנית לחקר הנוירולוגיה (דוקטור גץ), בית הספר לפדיאטריה ולבריאות ההרבייה, אוניברסיטת אדלייד, אדלייד, אוסטרליה.
התקבל ב-28 בינואר 2015, גרסה מתוקנת נכתבה ב-11 במאי 2015, נתקבל ב-15 במאי 2015.
מחקרים אלה נתמכו על-ידי מענקי ה- Australian National Health and Medical Research Council (1041920 ו-1019928), הקרן לשיתוק מוחין, קרן Tenix, Women’s and Children’s Research Foundation ו-Robinson Research Institute Foundation.
הכותבים אינם מדווחים על שום קונפליקט או אינטרס.
ליצירת קשר: דוקטור אלסטייר ה. מקלינן, FRANZCOG, alastair.maclennan@adelaide.edu.au
0002-9378 כל הזכויות שמורות©2015. פורסם על-ידי אלסווייר בע”מ. למאמר זה גישה ברישיון ה- CC BY-NC-ND nc. (http://creativecommons.org/licenses/bync-nd/4.0/). http://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2015.05.034
.
רק אחוז קטן מהמקרים מתקשר להיפוקסיה אקוטית בלידה.5-8 למרות זאת מקרים רבים מסווגים בשוגג ככאלה שנגרמו עקב חנק בלידה.
חנק בלידה
חנק בלידה הוא מושג מיושן העלול להטעות, כי תינוק הנולד בעל סימני מצוקה עוברית ומצוקת ילוד עבר בוודאות אירוע היפוקסי אקוטי בצירי הלידה המאוחרים ו/או בלידה. הסימנים הקליניים הללו יכולים גם להתגלות בעת מצוקה עוברית הנמשכת זמן רב הרבה יותר לצד היפוקסיה משנית אפשרית סמוך ללידה.1 בדומה, המונח “אנצפלופתיה היפוקסית איסכמית” [במקור: hypoxic ischemic encephalopathy], אשר הוחלף במונח “אנצפלופתיה בילוד” ככזה המתאר את הרוב המכריע של התינוקות, שזה עתה נולדו ושמראים סימני אנצפלופתיה, אינו טומן בחובו הוכחה אובייקטיבית להיפוקסיה אקוטית או לאיסכמיה בלידה, אלא טומן בחובו גורמים אחרים למצוקה בהריון ולאחר לידה כגורמים זיהומיים או גנטיים9. לתשומת לבכם, רק 13% מהתינוקות אשר נולדו בזמן ואשר הפגינו אנצפלופתיה בילוד אובחנו מאוחר יותר כנפגעי CP.10
בלידה ניתן היה לקשר סימנים בלתי ספציפיים של מצוקה עוברית כמו מי שפיר מקוניאליים, כמו דפוסי דופק עוברי שאינם מעודדים, כמו ציון אפגר נמוך וכמו אנצפלופתיה בילוד לתזמון של פתולוגיות אקוטיות בלידה או לתזמון כרוני ארוך טווח שלהן (כלומר התחלה בטרם צירי הלידה ובמהלך ההיריון). אותם סימנים עלולים להיגרם, לא על-ידי היפוקסיה ו/או איסכמיה ותו לא, כי אם על-ידי גורמים אחרים גם כן, כזיהום, כטרומבוזיס שלייתי וטבורי בכלי הדם או כתגובה דלקתית של העובר, אשר עברה שינוי1. מחקרים מהזמן האחרון ממש מציעים, כי מקרי CP מרובים מתקשרים לשינויים גנטיים (מוטציות), היכולים לגרום ישירות ל-CP או לתרום לפגיעו∙ת ל-11,12CP. עד עתה הם אינם ניתנים לגילוי או למניעה טרם הלידה.
קריטריונים לקונצנזוס בינלאומי לזיהוי היפוקסיה אקוטית חמורה בלידה
כעת ישנה הוכחה הולכת ומתגבשת כי ברוב המקרים לא קורה חנק ראשוני בקרב תינוקות, שקיבלו תווית של “חנק בלידה” בעקבות סימנים קליניים, כגון ציון אפגר נמוך.14, 13
הרבה תינוקות כאלה סובלים מבריאות לקויה בגלל בעיות ממושכות. היפוקסיה אקוטית או כרונית עלולה לגרום אצידוזיס מטבולי בדמו של הרך הנולד ואותו יש למדוד באופן אובייקטיבי בגזים עורקיים בדם טבורי בלידה כדי לוודא, אם היפוקסיה קלינית חמורה תורמת למצבו העגום של הרך הנולד. כשיש הוכחה, כי קיים אצידוזיס מטבולי, זו הוכחה לתחילת היפוקסיה אקוטית בלידה או להיפוקסיה כרונית (זאת אומרת מצוקה מתמשכת בראשית ההיריון טרם הלידה). חנק משני [במקור: Secondary asphyxia] בלידה אינו בהכרח הגורם הראשוני לפגיעה המוחית, אולם יכול להיות תוצאה עוקבת של התהליך הנוירו-פתולוגי המתגבש. קריטריונים לקונצנזוס בינלאומי פורסמו ונועדו לסייע בהגדרת מקרים, אשר בהם קרתה הנוירו-פתולוגיה רק בצירי הלידה ובלידה.1,2 9 קריטריונים אלה עזרו לזהות את מעט המקרים, אשר בהם חלה היפוקסיה אקוטית חמורה חוזרת בלידה (טבלה 1). הקריטריונים האלה כקבוצה אומתו כהלכה15. 4 הקריטריונים החיוניים הראשונים זכו לקורלציה גבוהה, אם כי לא מושלמת ברמת הפרט (94-100%) לגבי תינוקות בחודש הראשון לחייהם, אשר חוו חנק אקוטי. 5 הקריטריונים הבלתי ספציפיים לתזמון היו פחות צפויים ברמת הפרט, ברם היה צורך להעריכם יחד והקונצנזוס לגביהם עוזר להבין את התזמון הסביר של הנוירו-פתולוגיה. ב-2014 בחנה הצהרה על קונצנזוס שלישי באופן דומה אנצפלופתיה בילוד יותר מ-CP ותמכה במידה רבה בקריטריונים המגדירים אירוע נוירו-פתולוגי תוך רחמי המהווה גורם לה.3
.
טבלה 1
קריטריונים לקונצנזוס בינלאומי לקביעת אירוע היפוקסי אקוטי חמור כגורם פוטנציאלי לשיתוק מוחין
קריטריונים חיוניים המורים על התרחשות ההיפוקסיה בלידה הם:
1. אצידוזיס מטבולי בלידה (<-12ויתרה בסיסית pH <7.00).
2. היערכות מוקדמת לאנצפלופתיה חמורה בילוד.
3. שיתוק מוחין מסוג קוואדרופלגיה ספסטית או שיתוק מוחין דיסקינטי.
4. החרגת גורמי שיתוק מוחין אחרים ברי זיהוי, למשל, קרישת דם או הפרעות גנטיות, תנאי זיהום, קדחת בלידה, דימום לפני הלידה, פגות, הגבלת צמיחה עוברית, כריכת חבל הטבור סביב צוואר העובר, סיבוכים של הריון מרובה עוברים. .
חמישה קריטריונים בלתי ספציפיים מצביעים כולם על גורמים אקוטיים או כרוניים להיפוקסיה. אם מרביתם מתאימים, הם מורים על תזמון של פתולוגיה סמוך ללידה. אם מרביתם אינם מתאימים, הם מציעים תהליך פתולוגי ארוך יותר. הקריטריונים הללו הם:
5. אירוע היפוקסי בולט לעין (המהווה סימן), המספיק דיו לגרום היפוקסיה חמורה פתאומית בעובר בריא, על דרך המשל, צניחת חבל הטבור, דימום לפני הלידה, קרע ברחם.
6. דופק עוברי איטי פתאומי מאז אירוע זה.
7. ציון אפגר נמוך מ-4 כעבור 5 דקות.
8. סימני כשל רב מערכתי בילוד
9. סימנים מוקדמים בדימות המוח (בטווח של 5 d) לבצקת ולדימום תוך גולגלתי .
ב-2003 עדכן כוח המשימה של American College of Obstetricians and Gynecologists/American Academy of Pediatrics Cerebral Palsy Expert 2 את הקריטריונים לשנת 11999 על בסיס הוכחה ידועה נכון לתאריך זה. כוח המשימה הסכים עם הקריטריונים לשנת 1999 של כוח המשימה הזה והוסיף קריטריון חיוני רביעי, שהיה נחוץ, שאין לקבוע גורם עיקרי כרוני לנוירו-פתולוגיה, אם נקבעה הנחה לגבי הגורם, חנק אקוטי בלידה. גם אירוע אקוטי חוזר במהלך הלידה, חמור דיו בשביל להתקשר ל-CP, יגרום לציון האפגר להישאר קטן או שווה ל-3 לאחר 5 דקות מאז הלידה. לבסוף, הוא אך ורק סיפק הוכחה לאצידוזיס מטבולי חמור מדגימות חבל טבור עורקי, שנלקחו בלידה, כיוון שגזים בדם יכולים להשתפר או להחמיר במשך השעה הראשונה, תלוי אם החייאת הילוד מוצלחת או בעייתית.
מקלינן, “Cerebral palsies: new insights and causes. Am J Obstet Gynecol”, 2015 .
מוניטור עוברי
חשוב להבין את מגבלותיו הגדולות של ניטור דופק העובר במהלך הלידה במוניטור אלקטרוני, במיוחד את חוסר יכולתו להפחית או למנוע CP. סקירות מערכתיות של מחקר ראשוני בנושא בדיקות אקראיות, מבוקרות ורלוונטיות של דופק העובר במוניטור אלקטרוני אינן מראות שום ירידה בשיעורי ה- CPבשימושן בהשוואה להאזנה לדופק העובר בפרקי זמן קצרים.16 ניטור מתמשך של דופק העובר במוניטור אלקטרוני נערך לראשונה בשנות ה-60′ בלא בחינה קודמת בעזרת ניסויים אקראיים מבוקרים, אחד השיקולים לכך היה האמונה, כי הוא יאפשר זיהוי מוקדם של מצוקה עוברית אקוטית, בייחוד היפוקסיה. הייתה תקוה, כי הדבר יפחית את הפגיעה המוחית במהלך הלידה לאור ההנחה הוותיקה ולאור האמונה הוותיקה, כי מקרי CP מרובים נגרמו מפאת תחילת היפוקסיה אקוטית בלידה, שאפשר היה למנוע. עם זאת דופק עוברי הוא מדד עקיף למדי וחלש למדי של תפקוד מוחי עוברי בעבר ובהווה ושל הנזק בעבר ובהווה.
פעמים רבות ניטור דופק העובר במהלך הלידה בעל תוצאות חיוביות שגויות, ובזכות הלחצים לדון בלידה במדינות רבות, לעיתים קרובות אנשי מקצוע המלווים את הלידה, ובאופן מיוחד אנשים, הזוכים לטיפול אישי, אשר אינם יכולים לקבל השגחה מתמשכת, מעדיפים לידה קיסרית. בעלי מקצוע המשגיחים על הלידה, לרוב בתגובה לפרשנות לא ודאית של ניטור דופק העובר, תרמו לעלייה ניכרת בשיעורי הלידות הקיסריות ללא שינוי בשיעורי ה-CP (תרשים 1). כמות הטענות המינימלית בנוגע ל- CPגבוהה מאד במדינות דוגמת ארצות הברית, דוגמת אוסטרליה ודוגמת אנגליה. ה- English health trusts שילם 482 מיליון אירו לצורך סיקור “הזנחת האמהו∙ת” ב-2012-2013, מה ששווה לחמישית מכל מה שמושקע בשירותים הניתנים לאם ולתינוק17. כהבעת דעות על עדויות שקריות מעידה קבוצה קטנה של מומחים, כי העילה ל- CPהייתה חנק בלידה, אשר זוהה במהלכה, ואשר הייתה אפשרות למנוע באמצעות לידה מוקדמת יותר. כדי לקרוא תיגר על דעה חסרת בסיס וחסרת הוכחה שכזו הגיע תורם של עמיתים העוסקים בתחום הלידה ושל חברות אקדמיות מתחום המדע להבהיר, כי ניטור דופק העובר: (1) אינו יכול לקבוע את מועד תחילת הנוירו-פתולוגיה. (2) אינו יכול לקבוע מועד, שבו תהיה הפיכה ואחר בלתי הפיכה. ו-(3) אינו יכול לשמש לקביעה, כי לידה מוקדמת תהיה לידה קיסרית, אשר “בהתחשב בכל האפשרויות” תמנע את תוצאת ה-CP18. רצוי שבתי המשפט ימצאו, כי מדע זבל בלתי קביל בקביעת גורמי ה- CP ובמניעתו19.
גורמי הסיכון הרפואי ל- CPבזמן ההיריון
ישנה הוכחה מדעית הולכת ומתגבשת, שבדרך CP כלל קשור לפתולוגיה מולדת מתמשכת כמו מוטציות גנטיות וכמו טריגרים סביבתיים הגיוניים כזיהום בקטריאלי, כזיהום ויראלי תוך רחמי, כהגבלת צמיחה עוברית (IGUR), כדימום לפני הלידה, ככריכת חבל הטבור סביב צוואר העובר וכסיכון להפלה20. במבט לאחור, שנים רבות לאחר הלידה, עלול להיות קשה לאתר גורמים לסיכון ההיריון, אשר עלולים, כל אחד לחוד או כולם יחדיו, לעורר את הסיבות לנוירו-פתולוגיה.
לידת פג
לידת פג מהווה גורם סיכון משמעותי ל- CPומתרחשת בכ-35% מהמקרים. הסיכון עולה, ככל שגיל ההיריון המעשי יורד20,21. הסיכון ל- CPלפני גיל ההיריון של 33 שבועות גבוה פי 30 מזה שבקרב אלה שנולדו בזמן והוא עומד על 70 מתוך 1,000 לידות בערך7. שכיחות ה-CP הגבוהה ביותר היא בקרב ילדים שנולדו לפני גיל ההיריון של 28 שבועות (111.8/1000 ילודים שורדים 82.25/1000 לידות חיות), היא יורדת, ככל שעולה גיל ההיריון, בין גיל ההיריון של 28 שבועות לבין גיל ההיריון של 31 שבועות היא 43.15/1000 לידות חיות, 6.75/1000 בין גיל ההיריון של 32 שבועות לבין גיל ההיריון של 36 שבועות ו-1.35/1000 בקרב אלה שנולדו כעבור למעלה מ-36 שבועות22. המנגנונים והסיבות לנוירו-פתולוגיה של CP יכולים להיבדל מאלה של תינוקות שנולדו בזמן, אף שהם קשורים לגורמי סיכון כמו זיהום, כמו שינויים גנטיים וכמו הגבלת צמיחה עוברית, העלולים לתרום את חלקם.
אנומליות מולדות המתקיימות בו זמנית
שכיחות האנומליות המולדות בקרב ילדי CP גבוהה בהרבה מזו שבקרב האוכלוסייה הרגילה ורובן מוחיות כגון סכיזנצפליה וכגון הידרוצפליה23. גם הלקויות שאינן מוחיות מתגברות, לצורך העניין בעיות לב, בעיות בשרירים ובשלד ובמערכת השתן24. בחקר מקרה מבוקר של 494 תינוקות יחידניים נפגעי CP, אשר נולדו לפני השבוע ה-35 להריון, מחקר שהופיע ב- Western Australian Register of Developmental Anomalies ונבחרו בשבילו 508 חברי קבוצת ביקורת, נמצאו מומים בלידה (42.3%) והגבלת צמיחה עוברית (16.5%) כבעלי קשר הדוק יותר ל- CPמאירועי חנק פוטנציאליים בלידה (8.5%) ומדלקת (4.8%)25. מומים בלידה נמצאו בעלי הקשר ההדוק מכולם ל- CPבמחקר זה, הן בקרב תינוקות, שנולדו בזמן, והן בקרב פגים. תינוקות בעלי מומים מולדים, שהצמיחה העוברית שלהם מוגבלת, היו בסיכון מיוחד ל-CP. הקשר ההדוק לאנומליות מולדות מציע גורמים גנטיים אפשריים, אף כי זיהומים מולדים, הפרעות תזונתיות והשפעות הגורמות לפגמים התפתחותיים בעובר, כולם תורמים להתפתחות לקויה.
זיהום תוך רחמי
יש הרבה גורמים עובריים העלולים להסב נזק לחומר הלבן והמהווים גורמי סיכון ל-CP (טבלה 2). בין הגורמים הללו נכלל נזק הנרכש בגלל זיהום הנוצר סמוך ללידה (דהיינו זיהום אצל האם, המשפיע על העובר ועל מוחו במשך ההיריון ו/או הלידה או בתקופת הינקות)26. זיהומים ויראליים או בקטריאליים עלולים להיות יחסית שקטים במהלך ההיריון ולא מזוהים בזמן מבחינה רפואית. לעיתים תכופות השיליה יוצאת מבלי בדיקת רקמות בשל פתולוגיה של דלקת. דיווחים על חום האם או על זיהום אצל האם במהלך ההיריון קשורים בקשר מובהק לסיכון הולך וגובר ל-CP במחקר המקרה-בקרה האוסטרלי הגדול שלנו מהזמן האחרון27. הוכחה לזיהום תוך רחמי על-ידי זיהום מי שפיר, דלקת ברקמות השיליה ובקרומי התא ועל-ידי קדחת בלידה קשורה לעלייה של פי 4 בשיעורי ה- CP(יחס הסיכויים 3.8, 95% מרווח בטחון, 1.5-10.1) בקרב תינוקות, שנולדו בזמן28.
תגובה דלקתית עוברית אנומלית וקרישיות יתר
גורם אחר שיכול להיות קשור ל-CP ומנגנון שלו הוא תגובה דלקתית בקרב עוברים ובקרב ילודים30, 29 .
טבלה 2
גורמי סיכון אפידמיולוגיים וגנטיים ל-CP
לידת פג
אנומליות מולדות המתקיימות בו זמנית (התפתחות לקויה)
גורמים גנטיים אפשריים
זיהום בקטריאלי וויראלי תוך רחמי
תגובה דלקתית עוברית שעברה שינוי או קרישיות יתר (שבץ סמוך ללידה)
הגבלת צמיחה עוברית
הריון מרובה עוברים, הסיכון גבוה יותר, כשיש עוברים מונוזיגוטיים, ובהפריה חוץ-גופית
כריכת חבל הטבור סביב צוואר העובר
כליאת כתפיים ממושכת
פתולוגיה שלייתית, לדוגמא, זיהום מי שפיר, דלקת בחבל הטבור ודלקת ברקמות השיליה
הפרעות מטבוליות מולדות
יחס זכר: נקבה: 1.3:1 .
מקלינן, “Cerebral palsies: new insights and causes. Am J Obstet Gynecol”, 2015 .
עלייה מופרזת או אנומלית בציטוקינים (עקב נטייה גנטית או עקב מוטציות גנטיות) לצד זיהום ולצד תגובה דלקתית, המהווה חלק ממנגנון ההגנה הנורמלי של הגוף נגד זיהום או נגד טוקסינים, עלולה לגרום למתקפה אוטואימונית נגד תאי העצב המתפתחים של העובר או של היילוד. מוחו של הפג שאינו בשל, רגיש אפילו יותר לציטוקינים הדלקתיים האלה. במחקרים גנטיים קודמים על הקשר קושרו קרישיות יתר תורשתית (מוטציית ה- cC677T MTHFR [אנזים]) ומשתנה c20210G>A של גן הפרותרומבין) וכמה צורות שונות של ציטוקינים (interleukin-6, interleukin-8, גורם הנמק בגידול, ו-mannose binding lectin [לקטין הקושר מאנוז]) לסיכון מוגבר ל-CP31,32.
הגבלת צמיחה עוברית
IGUR מקושרת לעלייה של פי 10 עד פי 30 בסיכון ל-CP בקרב תינוקות שנולדו בזמן20,33. [הסיכון ל-CP[ ספסטי עולה בייחוד לצד רמת הגבלת הצמיחה העוברית. המחקר האפידמיולוגי הגדול שלנו בנושא ילדים אוסטרליים וחברי קבוצת ביקורת רגילים מאשר בבירור, כי IGUR מהווה גורם סיכון משמעותי ל-CP27. הסיכון ל-CP עלה מערכי האחוזון ה-20 והסיכון גבר מאד בקרב תינוקות שנולדו תחת האחוזון השלישי (תרשים 2).
IGUR יכולה להיגרם בעקבות גורמים רבים, ידועים ובלתי ידועים, ברם אולם על-פי רוב היא משקפת היצמדות רופפת של ביצית מופרית לקיר הרחם בראשית ההיריון ולמנח השגוי של השיליה מפאת גורמים גנטיים, אנטומיים (למשל, סיבי רחם, רחם אנומלי מולד, מיקום שיליה אנומלי) או מפאת גורמים פתולוגיים (לדוגמא, רעלת הריון, סוכרת, זאבת סיסטמית). IGUR עולה בשלבי ההיריון המאוחרים, כאשר מהירות הצמיחה אמורה להיות בשיאה וכאשר דרישת העובר יכולה להיות אספקה מהשיליה ומהאם. ברוב המקרים יוצר הדבר הגבלת צמיחה אסימטרית, שבעטיה התינוק קל יותר מהמסה התואמת את אורכו. הדבר מספק מדד אורך ומשקל נמוך (משקל בלידה/אורך בלידה3*100) ועשוי להציע הגבלת צמיחה מאוחרת, שאינה מעוררת חשד34.
השימוש במדד האורך והמשקל התואם לו בטבלאות הריון משפר את זיהוי הגבלת הצמיחה בלידה ואת הסיכון ל-35CP.
כשעולה חשד ל- IGURבמהלך ההיריון, אין נתוני איכות רנדומליים ידועים, המציעים, כי לידה מוקדמת תפחית את הסיכון ל-CP. אין אפשרות לגלות או לנבא, אם במשך ההיריון מתחילה הנוירו-פתולוגיה של ה-CP, מתבססת ונעשית בלתי הפיכה. עובר, החווה הגבלת צמיחה, עלול להפגין סימנים של מצוקה עוברית אפשרית במהלך הלידה. הדבר יכול לשקף יכולת ירודה/רזרבות לשם התמודדות עם לחצי הלידה הנורמליים, עם מצוקה עוברית נוירולוגית מבוססת ומתמשכת או עם שניהם. אי אפשר להבחין בין מצבים אלו.
הריון מרובה עוברים
הריון מרובה עוברים מגדיל פי 2 את הסיכון ל-CP לכל תאום. כל אחד מהתאומים שנולדו בהפריה חוץ-גופית נמצא בסיכון גבוה פי 4 (9.5/1000), מה שנותן נימוק אחר לעודד שיתוף של עובר יחיד בתכנית פוריות36.
כריכת חבל הטבור סביב צוואר העובר בלידה
מצבי חנק כרוניים פוטנציאליים, בעיקר כריכת חבל הטבור סביב צוואר העובר, מגדילים את הסיכון ל-CP מסוג קוואדרופלגיה ספסטית. ממחקר המתבסס על אוכלוסייה גדולה עלה, כי כריכת חבל הטבור סביב צוואר העובר, הדורשת חיתוך של הכתפיים טרם הלידה או של חבל טבור אמיתי, הגדילה את הסיכון ל-CP מסוג קוואדרופלגיה ספסטית פי 18 (יחס הסיכויים 18, 95% מרווח בטחון, 6.2-48)37. חבלים הדוקים יכולים למנוע או להאט את צניחת הראש אל אגן הירכיים בשלבי ההיריון המאוחרים ולגרום איסכמיה בחלקים מסוימים והיפוקסיה בזמן צירים ספורדיים [Braxton Hicks contractions] לפני הלידה. כריכת חבל טבור הדוקה יותר ועיכוב נמצאים, כפי הנראה, במקום השני בלידה בגרימת נזק אקוטי של סימני היפוקסיה כרונית.
כליאת כתפיים ממושכת
עלול להיות קשה לחזות דבר כזה ולהתמודד עמו. אם הדבר חמור, הוא עלול לגרום לשברים, ללידה שקטה או להיפוקסיה אקוטית חמורה. חובה להחריג גורמי CP הגורמים רגישות ולגבי גזים עורקיים בדם טבורי, המראים אצידוזיס מטבולי חמור, יש להסיק, כי אירוע אקוטי זה, אשר נגלה לעינינו, גרם ל-CP.
פתולוגיה שלייתית
זיהום מי שפיר, דלקת ברקמות השיליה, באופן מיוחד דלקת הגורמת נמק, כולם מהווים הוכחה לזיהום לפני הלידה ומקושרים בכל המחקרים האפידמיולוגיים לסיכון מוגבר ל-CP 28,29,38. דלקת כרונית ברקמות השיליה, אוטם גדול, מחלות תרומבוטיות בכלי הדם של העובר ונמק בכלי הדם שלו הנובע ממקוניום כולם גורמי סיכון ל-CP או להפרעה נוירולוגית39. בשכיחות המוגברת של אנומליה שלייתית ושל אנומליה בחבל הטבור בקרב ילדים שאובחנו לאחר מכן כנפגעי CP טמונה חשיבות דרישת ההיסטוריה הרפואית של השיליה ושל הגזים העורקיים בדם הטבורי בכל המקרים, שבהם נולד התינוק במצב קשה13.
זיהום ויראלי בהריון
מחקרים, המשתמשים בטכניקות של תגובת שרשרת לפולימראז [אנזים] על כתמי דם שנוצרו על עורם של ילודים לאור מקרי CP ובקבוצות ביקורת, מורים על סיכון מוגבר ל-CP, הן לאחר זיהומי CMV והן לאחר זיהומי וירוס אפשטיין בר במהלך ההיריון40. מחקרים אפידמיולוגיים אינם מקשרים בין זיהומים בדרכי הנשימה העליונות במהלך ההיריון ל-CP, יחד עם זאת קישרו חלק מהמחקרים בין סיכון מוגבר לבין זיהומים בקטריאליים במערכת השתן והעיכול 26,41.
הפרעות מטבוליות מולדות שניתנות לטיפול ושאינן ניתנות לטיפול, המוצגות כ-CP
סקירה מערכתית של הספרות העולמית מהזמן האחרון תיארה 67 הפרעות מטבוליות מולדות שניתנות לטיפול (IEMs), השייכות ל-13 קטיגוריות ביוכימיות שונות ופחות מ-20 IEMs שכרגע אינן ניתנות לטיפול, שלהן תסמינים המחקים CP42.
תרשים 2
הסיכון ל-CP גובר, כשמחמירה הגבלת הצמיחה העוברית
[לא הצלחתי להעתיק את הגרף, מצטערת]
יחס הסיכויים (95% CI)
אחוזון המשקל התואם את האורך בלידה ושיתוק מוחין (CP) 27.
CI, מרווח בטחון
מקלינן, “Cerebral palsies: new insights and causes. Am J Obstet Gynecol”, 2015 .
ברמת הפרט הפרעות מטבוליות מולדות אלה, IEMs, כולן נדירות עד מאד (1:10,000-1:250,000). יחדיו הן עלולות לתרום ל- 0.1-0.2% ממקרי הCP- ולא יותר, אבל חשוב לטפל בהן ככל הניתן או לשלוט בהן ככל הניתן. הדור החדש המתהווה עשוי להקל על IEMs חדשים, המפגינים תסמינים דמויי תסמיני CP.
גורמים גנטיים ל-CP
גורמים גנטיים נחשדו זה זמן רב בגין הקשר שלהם לפגמים מולדים ולסיכון מוגבר בקרב קרובים בקרבת דם ובקרב תאומים מונוזיגוטיים43. אף על-פי שמחקרים אודות הקשר לגנים קנדידטים הציעו בתחילה, כי אפשר לקשר חלק מהגנים ל-CP, היה כוחם של המחקרים הללו חלש ונחלש תוקפן של השוואות רבות31,32.ניתוח רב משתנים של 39 גנים קנדידטים ממחקרים בדבר הקשר בין פולימורפיזם חד-נוקלאוטיד ל-CP התבצע, כשהייתה אפשרות סטטיסטית לטעות מסוג 1 [type I error]. מחקר זה לא אישר, על-פי הנתונים הסטטיסטיים, את הקשרים הקודמים בין הגן לבין גרימת CP44. ממחקר מהזמן האחרון המראה קשר לאלל חלבון האפוליפו, ,E e3 עלתה השערה, כי לבעלי האללים APOEe2 ו- APOEe4יש יותר סיכויים למות ברחם45.
הערכות קודמות הציעו כי תרומת המשתנים הגנטיים לעול ה-CP הייתה כ-462%. כשמתגלה DNA בר השגה של דור חדש, הוא גורם למחקרים הגנטיים המתמקדים ב-CP לעבור מחקירת הקשר לגנים לזיהוי המשתנים העלולים לגרום ל-CP. חלק מהגורמים החד-גנטיים הידועים ל-CP בהווה זוהו במחקר על משפחות בנות 2 נפגעי CP או יותר, כמו מוטציות גן ה-KANK1, ה- AP4M וה-GAD147-50. חרף זאת עד לאחרונה רק מעט תינוקות יחידניים נפגעי CP זכו לטיפול. תוארו גם מקרים בעלי כרומוזום רצסיבי, שאינו כרומוזום מין, בעלי כרומוזום דומיננטי נדיר, שאינו כרומוזום מין, או כאלה שהגן שלהם נמצא בכרומוזום X51.
דוגמא אחת להצלחת זיהוי גן חדש ומוטציה חדשה המובילים ל-CP הוא גן ה- ZC4H2. בעזרת ה- whole exome sequencing (WES) [שיטה לסידור החלבונים המצויים בגנים] בקרב כמות גדולה של משפחות בעלות ייצוגים קליניים שונים, בעיקר לקות שכלית, זוהו מוטציות בגן אצבע האבץ [zinc-finger] ZC4H2 ב-5 משפחות שונות וב-3 תינוקות יחידניים לכל הפחות. למרבה העניין, הייצוגים הקליניים של מוטציות גן ה- ZC4H2מקיפים ומשתנים בקרב משפחות כולל כאלו שיש בהן נפגעי CP ספסטי ותחלואות נלוות משותפות, בעיקר לקות שכלית ופרכוסים52. מחקרים פונקציונליים על משתנים אלו הראו תוך שימוש במודל דג הזברה, כי מחסור בחלבון המיוצר מ-ZC4H2 גרם לשחייה חריגה ולהתפתחות לקויה של ה- alpha-motoneuron [נוירונים של המוח ושל עמוד השדרה].
טבלה 3
תוצאות WES בקרב 98 שלישיות של הורים נפגעי CP
תוצאות
57 מקרים היו בעלי משתנים גנטיים שתוקפו
14% הוערכו כפתוגניים לפי קריטריונים ביואינפורמטיים נוקשים
8 היו בעלי גנים אשר קושרו ל-CP באחרונה
5 היו בעלי גנים הידועים כגורמים למחלה, נפגעי CP, שהיה פנוטיפ חדש
עוד 44% היו בעלי משתנים של עלייה ביואינפורמטית פחותה יותר
כל המשתנים הללו דורשים בדיקות דם כדי להפריך את אמיתות הפתוגניות או כדי לסייע לאשרה
משתנים הידועים כגורמים בקרב 98 משפחות ספורדיות נפגעות שיתוק מוחין (CP).12
X-Chr, X chromosome; OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man register (Johns Hopkins University, Baltimore, MD; http:// www.omim.org/); WES, whole exome sequencing.
מקלינן, “Cerebral palsies: new insights and causes. Am J Obstet Gynecol”, 2015
נוירונים של עכבר המצויים בהיפוקמפוס שלו הכילו באופן זמני את החלבון המיוצר מ-ZC4H2, שהיה בתא פוסט-סינפטי של סינפסה המייצרת גירויים, וחוסר ב- ZC4H2הפחית את דחיסת הדנדריטים בעמוד השדרה ופגע בגמישות הסינפטית במרכז ובצדדים52. מחקרי מעקב פונקציונליים כאלה נחוצים לאישור הפתוגניות של ה-CP, להבנה טובה יותר של הסיבות המולקולריות המעורבות בו ולמתן הסבר על ייצוגים קליניים מורכבים ומשתנים.
משתנה ה- DNAותעדוף הגנים בנוגע לפתוגניות
● סוג המשתנה (על דרך המשל, stopgain [מוטציה הנוצרת אצל פגים], איחוי DNA [במקור: splice], missense [מוטציה המתבטאת בהחלפת חומצה אמינית אחת באחרת])
הם, כך נראה, משבשים את התפקוד
● חיזוי אין סיליקו של ההשפעה על התפקוד
שיבוש בייצור החלבון הנורמלי
● שימור אבולוציוני
תחומי שיפור מבני או תפקודי
● מדד אי ספיקת יתר-עת העתקתו התפקודית של גן אינה מספיקה לשמירה על תפקוד תקין
● דפוס הבעת המוח שיבוש ה-RNA במוח
● איגוד ידוע למחלות (OMIM)
נכתב ב-Online Mendelian Inheritance in Man register
OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man register (Johns Hopkins University, Baltimore, MD; http://www.omim.org/)
מקלינן, “Cerebral palsies: new insights and causes. Am J Obstet Gynecol”, 2015
WES, למעשה, מהווה כלי רב-עוצמה לזיהוי יעיל של המשתנה הגנטי שהוא, כנראה, גורם. במיוחד סידור ברצף של בני משפחה רבים עשוי להפחית את מספר משתני ה- DNA הקנדידטים ל-1 או ל-2, ולכן אף להוביל לאבחנה מדויקת בעיתוי הנכון. הדבר הודגם כראוי במשפחה אשר אובחנה תחילה כבעלת הפרעת תנועה דמוית CP, שבה 3 קרובים חולים ב-“hereditary benign chorea” [הפרעה עצבית נדירה] זוהו ככאלה שנגרם להם מחסור באקסון 1 של גן ה- NKX2-1בכמות של 7 bp [יחידה למדידת אורכי DNA]. המוטציה צפויה לגרום לשינוי מסגרת ייצור החלבון ולהפסקה מוקדמת ועוקבת של הפרשת ה-NKX2-1, המבשר על העברת ה-RNA, ולאי ספיקת יתר פונקציונלית של ה-NKX2-153.
במחקרים מהזמן האחרון בנושא גורמים גנטיים בקרב מאגר גדול של תינוקות יחידניים נפגעי CP מראה השימוש ב-WES, כי הפרופורציה של המקרים, שבהם נוצרה מוטציה גנטית סבירה גדולה בהרבה, מכפי שחשבנו בעבר. ב-14% למצער מתוך כ-200 מקרי CP יחידניים שנחקרו נמצאה מוטציה גנטית סבירה, חדשה או שעברה בתורשה12 (טבלה 3).
ב-44% מהמקרים, שהרחיקו לכת יותר, היו משתנים קנדידטים, שעדיין יש לפתור בגלל היותם גורמי CP. אחוז המקרים, שבהם קיימת מוטציה גנטית, ככל הנראה, גדל, ככל שנחקרת קבוצה גדולה יותר. מתגלים גנים חדשים של CP, ורצף הגנום מתקיים כרגיל.
רזולוציה טובה יותר של האבחנה הגנטית תושג גם-כן תוך שימוש בנוסחאות מתוחכמות להתמודדות עם הגנים הגורמים למחלה ותוך תעדוף משתני ה- DNAהגורמים למחלה כמו ציון הרגישות לשינוי שנותר54 וכמו CADD [אמצעי לאמידת הנזק של משתני פולימורפיזם חד-נוקלאוטיד וכן של החדרת/סילוק משתנים לגנום האנושי] 55 בהתאמה (תרשים 3).
את תרומת חוסר האיזון במינון או ב-CNV עדיין יש להעריך במלואה. 10 מתוך 50 מקרי הCP- היו בעלי CNVs העלולים להיות רלוונטיים למחקר הפיילוט שלנו56.
בצד זאת כל ה- CNVsהללו עברו בתורשה מהורה בריא בהציעם עוד גורם גנטי או סביבתי שתורם. דפוס תורשה כזה אינו בלתי רגיל בהפרעות נוירו-התפתחותיות אחרות כמו לקות שכלית או כמו אוטיזם. במחקר חדש מישראל 16 מתוך 52 מקרי CP (31%) בעלי אטיולוגיה לא ידועה היו בעלי CNVs, שכך נראה, היו פתוגניים ו-12 מתוכם נוצרו אז57. כיום שילוב מוטציות ב-14% מהמקרים, כאלו, שנראות פתוגניות ברמת הפרט, שבהן חד-נוקלאוטיד עבר שינוי [במקור: point mutations], שבהן נתגלו WES וש-20%-31% מהן בעלות CNVs, מתוך עניין תורם פוטנציאל גנטי הגורם CP ב-34%-45% מהמקרים לכל היותר.
מחקר חדש זה אף מחזק את המסקנות של מחקרי CNV56 ו- 12WESקודמים, המציעים, כי ה-CP הטרוגני מבחינה גנטית.
דרושים מחקרים פונקציונליים מתוחכמים כדי לתקף ממצאים גנטיים. עודף גישות הנוקטות אמצעים אין סיליקו, מודלים של חיות כשל דג הזברה, כשל זבוב הפירות, כשל עכברים, או כשל תאי גזע (היינו, תאי גזע, שנלקחו ממטופלים, תאים, שיכולים להתפתח לכיוונים שונים) יסייעו במידה ניכרת בתחומים אלה58,59 (תרשים 4). בדוגמא זו מוטציית ה- ZC4H2פוגמת בגמישות הנוירונית ובשליטה בתנועה במודל דג הזברה.
סביר להניח כי לפחות הפרופורציה של מקרי הCP- תוסבר בעזרת גנטיקה מורכבת יותר ולא רק בעזרת גן יחיד בעל השפעה ניכרת. מחקר ה-WES שלנו זיהה תרומות גנטיות משמעותיות, כפי הנראה, ל-CP. עדיין יש לזהות משתנים העלולים להשפיע על CP באמצעות אינטראקציות עם טריגרים סביבתיים. משתנים בעלי השפעה ודאי יושפעו מגנים מעטים [במקור: oligogenic] או מגנים רבים [במקור: polygenic], לפיכך יהוו תוסף לטבע ויעוררו צורך במחקרי WGA [מחקר תצפיתי בדבר מגוון רחב של משתנים גנטיים] ובמחקרי גנים-סביבה [gene-environment] על מדגם גדול של מקרי CP ושל חברי קבוצת ביקורת. משתנים כאלה יגדילו את הסיכון לפנוטיפ של CP ולא יקבעו CP.
גורמי סיכון סביבתיים מבוססים ל-CP כמו IGUR, כמו זיהום או כמו פגות יכולים לקיים אינטראקציה עם משתנים גנטיים בעלי השפעה, להגביר ולרבות את הסיכויים ל-CP.
מין זכרי
במרבית המחקרים האפידמיולוגיים זכרים נמצאים בסיכון ל-CP יותר מנקבות: 1.3:1 5,7,27. משתנים בעלי כרומוזום רצסיבי, שהגן שלהם נמצא בכרומוזום X, יכולים לתרום להבדל זה וזכרים עלולים להיות יותר רגישים למוטציות גנטיות (לכאלה שבהן חד-נוקלאוטיד עבר שינוי או ל-CNV) מנקבות60.
התערבויות למניעת CP
לאורך 50 השנים האחרונות נותרו שיעורי ה- CPזהים על אף ההתקדמויות הגדולות בתחום הלידה ובתחום הניאונטולוגיה, כולל עלייה של פי 6 במספר הלידות הקיסריות וכולל מדיניות של אינדוקציה נדיבה להפחתת מספר הלידות המאוחרות (תרשים 1). בימינו אין מדיניות רפואית מוכחת, שנמצאה מפחיתה [את הסיכויים] ל-CP בקרב תינוקות שנולדו בזמן, יותר מאשר [את הסיכויים] להתקררות הראש במקרים נבחרים. במקרי אנצפלופתיה בילוד התקררות ראש מוקדמת מפחיתה את הסיכון למוות או ללקות נוירולוגית חריפה בקרב מקרה אחד מתוך 6 מקרים נבחרים אלו, שטופלו61.
מדיניות, שהייתה חסרת השפעה, כוללת לידה קיסרית מבחירה, לידת חירום מוקדמת וניטור דופק העובר במהלך הלידה במוניטור אלקטרוני.
תרשים 4
פגיעת ה- ZC4H2ביכולתו של דג הזברה מסכנת את התנועתיות שלו ואת התפתחותו של נוירון מוטורי
א ב
+ MO ביקורת (27 שעות) MO ביקורת (48 שעות)
+ MO בעל ZC4H2 (27 שעות) MO בעל ZC4H2 (48 שעות)
א. צמיחת נוירון מוטורי בעמוד השדרה והתהוות צומת עצב-שריר (החיצים) מושפעות מבחינה מורפולוגית ממורפנטים בעלי ZC4H2, אך לא ממורפנטים מקבוצת הביקורת. ב. תמונות נוספות של תנועת זנב בחלוף 48 שעות מאז ההפריה. בהשוואה לבעלי חיים שהוזרקו להם MOs מקבוצת הביקורת, דג זברה בעל ZC4H2 שנפגעה יכולתו הגופנית (בתמונה התחתונה) מפגין תנועתיות חלשה יותר בשחייה.
MO, מורפולינו אוליגונוקלאוטיד [מולקולה סינתטית קצרה של DNA חד-גדילי] [במקור: morpholino oligonucleotide]
על-פי Hirata ושות’52
מקלינן, “Cerebral palsies: new insights and causes. Am J Obstet Gynecol”, 2015
חרף זאת שניסויים אקראיים מבוקרים שפניהם אל העתיד אינם אתיים, כל מחקרי התצפית אינם מראים השפעה מגוננת של לידה קיסרית מבחירה או של לידת חירום קיסרית על CP (בניגוד לאנצפלופתיה בילוד, שהיא אבחנה רפואית שונה, אשר חדשות לבקרים יש לה גורמים שונים)62. לא נראה, כי לידת עובר קיסרית מוקדמת ומהירה, שבתחילה נחשד בה העובר כעובר במצוקה בבית חולים ליולדות, משליכה על הסיכון ל-CP. הרבה פעמים ביקורות על זמני תגובה מרגע ההחלטה עד לרגע הלידה אינן מראות, כי לידה קיסרית תמיד יכולה, באופן מעשי ובבטחה, להתקיים במשך פחות מ-30 דקות, או כי לידה מהירה משנה את ההשלכות הנוירולוגיות [של המצב]63. בקרב תינוקות, שנולדו מוקדם מאד, אינפוזיה של מגנזיום גופרתי מהאם בלידה מפחיתה במידה מועטה את הסיכון ל-CP. מספר המקרים, שיש לטפל בהם למניעת מקרה אחד=6364.
סיווג CP על-ידי גורמים
בספרות הבינלאומית קיים דיון חשוב, האם לבטל את אבחנת ה- CPבמקרים שאינם פרוגרסיביים, שעונים להגדרה הרפואית, עת נמצא גורם גנטי65. מחקר מהזמן האחרון מדגיש את חשיבות ההערכה הרפואית הקפדנית של כל המקרים בעזרת מחקרים מתאימים בשביל למנוע אבחנה שגויה (על דרך המשל, הפרעות פרוגרסיביות) ובשביל לזהות אטיולוגיה במידת האפשר. כלי שימושי אחד הוא ה- Developmental Brain Disorders Database (DBDB: https://www.dbdb.urmc.rochester.edu/ home),, הזמין לציבור, מאגר גנים, פנוטיפים וסינדרומים, הקשורים להפרעות נוירו-התפתחותיות66, מאגר אונליין המוצג בתערוכה. בסיס נתונים זה מציג את הגנים הקשורים לפנוטיפים נוירו-התפתחותיים, מרכיב אונטולוגיה של הפנוטיפים הללו ממקורות מספר ומפתח מערכת שלבים להוכחת קשרי גן-פנוטיפ.
ל-CP יש סימן רפואי המשותף לכל המקרים, של חוסר תפקוד בלתי פרוגרסיבי, של חוסר שליטה ביציבה ובתנועה, אך לא אבחנה משותפת לכל המקרים. אף של-CP יש סוגים למכביר, גורמים למכביר, ועכשיו משתנים גנטיים פתוגניים למכביר, הקשורים אליו, לבטח לא מומלץ לשנות את האבחנה הרפואית של ה-CP, שנתקבלה על-ידי רופאי ילדים מומחים, במקרים, שעונים להגדרה הרפואית, כשמקרה ספציפי התגלה מאוחר. מן הראוי שהרופא המאבחן יספק תיאור מלא של סוג ה-CP ושל כל הגורמים האטיולוגיים הבסיסיים הידועים. האבחנה הרפואית של ה-CP ושל 5 דרגות הנכות שלו מגדירה את הבעיה הרפואית ואת הדרישות לטיפול.
הסרת התווית של ה-CP תפחית באופן מלאכותי את שכיחות ה-CP במשרדי רישום ספציפיים ל-CP, בכך שתקשה על ההשוואות ההיסטוריות ובכך שתהפוך את השפעתן של התערבויות חדשות למניעת CP כגילוי מוקדם ו/או כריפוי גנים לקשה למדידה. גם תכניות גמלאות הנכות יכולות להתבסס על אבחנת ה-CP ועל רמת הנכות.
תכניות גמלת ביטוח כאלה יעילות, זולות יותר והרבה יותר הוגנות כלפי כל המשפחות, שלהן ילד CP, יותר ממערכת הרווחה החברתית הנוכחית, שבעצם, גורמת עוול בתביעת השירותים הכלולים בביטוח הניתנים לאם ולתינוק ומהצוות שלה67. מיפוי מעמיק יותר של מקרי CP באמצעות קבוצת גנים קנדידטים ידועים, שהוכחו במחקרים תפקודיים ככאלה, שגורמים, או שכנראה, גורמים CP (סידור הגנים מחדש באופן מכוון) עשוי לגרום להמעטת הדיונים שאינם רצויים ולעזור בצמצום השפעתם המזיקה על השירותים הניתנים לאם ולתינוק.
יישומים קליניים עתידיים
המטרה לטווח הארוך היא מניעת CP. מיפוי מכוון של הורים לאיתור גנים תורשתיים הגורמים לו, מיפוי העובר טרום השרשה או טכניקות לאבחון DNA לפני הלידה בשלבי ההיריון המוקדמים הן אפשרויות בעתיד הקרוב. השתקת גנים וריפוי גנים עודם אפשרות מרוחקת יותר ומלהיבה יותר למניעת חלק [ממקרי ה-]CP.
מסקנה
האמונה הוותיקה, כי רוב מקרי ה-CP או רבים מהם נגרמו בגין טראומה או בגין חנק סביב זמן הלידה וכי התערבות מוקדמת יכולה למנוע את הנוירו-פתולוגיה, אינה הוכחה מבוססת. היא מנעה חקר עילות אחרות ועוררה דיון סוער בלתי מוצדק, שהייתה לו השפעה בלתי הולמת על הטיפול החדשני הניתן לאם ולתינוק ועל ההשלכות על האמהו∙ת. בעוד יתכן שאצידוזיס מטבולי אקוטי חמור חוזר יכול היה להוות גורם ראשוני נדיר ל-CP או שהיפוקסיה בלידה יכלה להוות גורם המשכי או משני ל-CP, הסבירות הגדולה היא, שלצד הציפייה לגורמים לא שגרתיים בינקות בדרך כלל הסיבות לנוירו-פתולוגיה של ה-CP מתחילות [להשפיע] הרבה לפני הלידה, בהרבה מקרים בשלבי ההיריון המוקדמים. עתה חשוב להביא בחשבון גורמים גנטיים אפשריים, היכולים לעורר, ישירות או עקב רגישות גנטית, סיבות שונות לנוירו-פתולוגיות שונות, שלהן אותו מאפיין קליני של הפרעת תנועה בלתי פרוגרסיבית, המאובחנת כ-CP (סרטון). בעתיד הקרוב יתאפשר לבדוק רבים מהגנים הידועים או שתוקפו כקשורים ל-CP נכון להיום. סביר מאד להניח, שקבוצה זו של שינויים גנטיים פתוגניים שונים, התורמים לספקטרום ה-CP, תגדל לאורך העשור הבא, תפתח כיוון חדש לעבר גורמי ה-CP ותקרא תיגר על ההנחות הרפואיות והמשפטיות מהעבר בדבר אשמת המיילד.
תודות
הכותבים מודים ל-Australian Collaborative Cerebral Palsy Research Group.
רשימת מקורות
1. MacLennan AH. A template for defining a causal relation between acute events and cerebral palsy: international consensus statement. BMJ 1999;319:1054-9.
2. Hankins GDV, Speer M. Defining the pathogenesis and pathophysiology of neonatal encephalopathy and cerebral palsy. Obstet Gynecol 2003;102:628-36.
3. American College of Obstetricians and Gynecologists and American Academy of Pediatrics. Neonatal encephalopathy and neurologic outcome. Washington, DC: American College of Obstetricians and Gynecologists; 2014.
4. Watson L, Blair E, Stanley F. Report of the Western Australian Cerebral Palsy Register to birth year 1999. Perth (Australia): Telethon Institute for Child Health Research; 2006.
5. Nelson KB, Ellenberg JH. Antecedents of cerebral palsy, I: univariate analysis of risks. Am J Dis Child 1985;139:1031-8.
6. Nelson KB, Ellenberg JH. Antecedents of cerebral palsy: multivariate analysis of risk. N Engl J Med 1986;315:81-6.
7. Blair E, Stanley F. Intrapartum asphyxia: a rare cause of cerebral palsy. J Pediatr 1988;112: 515-9.
8. Strijbis EM, Oudman I, van Essen P, MacLennan AH. Cerebral palsy and the application of the international criteria for acute intrapartum hypoxia. Obstet Gynecol 2006;107: 1357-65.
9. Badawi NK, Kurinczuk JJ, Keogh JM, et al. Intrapartum risk factors for newborn encephalopathy: the Western Australian case-control study. BMJ 1998;317:1554-8.
10. Badawi N, Felix JE, Kurinczuk JJ, et al. Cerebral palsy following term newborn encephalopathy: a population-based study. Dev Med Child Neurol 2005;47:293-8.
11. Moreno-De-Luca A, Ledbetter DH, Martin CL. Genetic insights into the causes and classification of the cerebral palsies. Lancet Neurol 2012;11:283-92.
12. McMichael G, Bainbridge MN, Haan E, et al. Whole-exome sequencing points to considerable genetic heterogeneity of cerebral palsy. Mol Psychiatr 2015;20:176-82.
13. Wong L, MacLennan AH. Gathering the evidence: cord gases and placental histology for births with low Apgar scores. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2011;51:17-21.
14. Page FO, Martin JN, Palmer SM, et al. Correlation of neonatal acid-base status with Apgar scores and fetal heart rate tracings. Am J Obstet Gynecol 1986;154:1306-11.
15. Phelan PP, Korst LM, Martin GI. Application of criteria developed by the task force on neonatal encephalopathy and cerebral palsy to acutely asphyxiated neonates. Obstet Gynecol 2011;118:824-30.
16. Alfirevic Z, Devane D, Gyte GML. Continuous cardiotocography (CTG) as a form of electronic fetal monitoring (EFM) for fetal assessment during labor. Cochrane Database Syst Rev 2006;3:CD006066. Expert Reviews Obstetrics ajog.org 786 American Journal of Obstetrics & Gynecology DECEMBER 2015
17. Maternity Services in England. Report by the Comptroller and Auditor General, National Audit Office, Department of Health, United Kingdom. 2013 Summary 1.17. Available at: http://www. nao.org.uk/wp-content/uploads/2013/11/10259- 001-Maternity-Services-Book-1.pdf. Accessed June 24, 2015.
18. Sartwelle TP, Johnston JC. Cerebral palsy litigation: change course or abandon ship. J Child Neurol 2015;30:828-41.
19. Daubert v Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Bloomberg Law. 509 US 579, 113 S Ct 2786, 125 L Ed 2d 469, 1993 US.
20. Stanley F, Blair E, Alberman E. Cerebral palsies: epidemiology and causal pathways, Vol 151. London (United Kingdom): MacKeith Press; 2000.
21. Murphy DJ, Johnson AM, Sellers S, MacKenzie IZ. Case-control study of antenatal and intrapartum risk factors for cerebral palsy in very preterm singleton babies. Lancet 1995; 346:1449-54.
22. Oskoui M, Coutinho F, Dykeman J, Jette E, Pringsheim T. An update on the prevalence of cerebral palsy: a systematic review and metaanalysis. Dev Med Child Neurol 2013;55: 509-19.
23. Garne E, Dolk H, Krageloh-Mann I, Holst Ravn S, Cans C. Cerebral palsy and congenital malformations. Eur J Paediatr Neurol 2008;12: 82-8.
24. Blair E, Asedy F, Badawi N, Bower C. Is cerebral palsy associated with other defects other than cerebral defects? Dev Med Child Neurol 2007;49:252-8.
25. McIntyre S, Blair E, Badawi N, Keogh J, Nelson K. Antecedents of cerebral palsy and perinatal death in term and late preterm singletons. Obstet Gynecol 2013;122:869-77.
26. Grether JK, Nelson KB. Maternal infection and cerebral palsy in infants of normal birth weight. JAMA 1997;278:207-11.
27. O’Callaghan ME, MacLennan AH, Gibson CS, et al. Epidemiologic associations with cerebral palsy. Obstet Gynecol 2011;118: 576-82.
28. Wu YW, Escobar GJ, Grether JK, Croen LA, Greene JD, Newman TB. Chorioamnionitis and cerebral palsy in term and near-term infants. JAMA 2003;290:2677-84.
29. Yoon BH, Romero R, Park JS, Kim SH, Choi J, Han TR. Fetal exposure to an intraamniotic inflammation and the development of cerebral palsy at the age of three years. Am J Obstet Gynecol 2000;182:675-81.
30. Bashiri A, Burstein E, Mazor M. Cerebral palsy and fetal inflammatory response syndrome: a review. J Perinat Med 2006;34: 5-12.
31. Gibson CS, MacLennan AH, Hague WM, et al. for the South Australian Cerebral Palsy Research Group. Associations between inherited thrombophilias, gestational age, and cerebral palsy. Am J Obstet Gynecol 2005;193: 1437-43.
32. Gibson CS, MacLennan AH, Goldwater PN, et al. The association between inherited cytokine polymorphisms and cerebral palsy. Obstet Gynecol 2006;194:674.e1-11.
33. Blair EM, Nelson KB. Fetal growth restriction and risk of cerebral palsy in singletons born at least 35 weeks gestation. Am J Obstet Gynecol 2015;212:520.e1-7.
34. Williams MC, O’Brien WF. Cerebral palsy in infants with asymmetric growth restriction. Am J Perinatol 1997;14:211-5.
35. Gardosi J. Customized growth curves. Clin Obstet Gynecol 1997;40:715-22.
36. Davies MJ, Moore VM, Willson KJ, et al. Reproductive technologies and the risk of birth defects. N Engl J Med 2012;366:1803-13.
37. Nelson KB, Grether KB. Potentially asphyxiating conditions and spastic cerebral palsy in infants of normal birth weight. Am J Obstet Gynecol 1998;179:507-13.
38. Craver RD, Baldwin VJ. Necrotizing funisitis. Obstet Gynecol 1992;79:64-70.
39. Redline RW. Severe fetal placental vascular lesions in term infants with neurological impairment. Am J Obstet Gynecol 2005;192:452-7.
40. McMichael G, MacLennan AH, Gibson G, et al. Cytomegalovirus and Epstein-Barr virus may be associated with some cases of cerebral palsy. J Matern Fetal Neonatal Med 2012;25: 2078-81.
41. Polivka BJ, Nickel JT, Wilkins JR. Urinary tract infection during pregnancy: a risk factor for cerebral palsy? J Obstet Gynecol Neonatal Nurs 1996;26:405-13.
42. Leach EL, Shevell M, Bowden K, StocklerIpsiroglu S, van Karnebeek C. Treatable inborn errors of metabolism presenting as cerebral palsy mimics: systematic literature review. Orphanet J Rare Dis 2014;9:197.
43. Schaefer GB. Genetics considerations in cerebral palsy. Pediatr Neurol 2008;15:21-6.
44. O’Callaghan ME, MacLennan AH, Gibson CS, et al. for the Australian Collaborative Cerebral Palsy Research Group. Fetal and maternal candidate SNP associations with cerebral palsy: a case-control study. Pediatrics 2012;129:414-23.
45. Stoknes M, Lien E, Andersen GL, et al. Child apolipoprotein E gene variants and risk of cerebral palsy: estimation from case-parent triads. Eur J Paediatr Neurol 2015;19:286-91.
46. Rajab A, Yoo SY, Abdulgalil A, et al. An autosomal recessive form of spastic cerebral palsy (CP) with microcephaly and mental retardation. Am J Med Genet 2006;140:1504-10.
47. Lerer I, Sagi M, Meiner V, Cohen T, Zlotogora J, Abeliovich D. Deletion of the ANKRD15 gene at 9p24.3 causes parentof-origin-dependent inheritance of familial cerebral palsy. Hum Mol Genet 2005;14: 3911-20.
48. Verkerk AJ, Schot R, Dumee B, et al. Mutation in the AP4M1 gene provides a model for neuroaxonal injury in cerebral palsy. Am J Hum Genet 2009;85:40-52.
49. Lynex CN, Carr IM, Leek JP, et al. Homozygosity for a missense mutation in the 67 kDa isoform of glutamate decarboxylase in a family with autosomal recessive spastic cerebral palsy: parallels with stiff-person syndrome and other movement disorders. BMC Neurol 2004;4:20.
50. Hemminki K, Li X, Sundquist K, Sundquist J. High familial risks for cerebral palsy implicate partial heritable etiology. Paediatr Perinat Epidemiol 2007;21:235-41.
51. McHale DP, Mitchell S, Bundey S, et al. A gene for autosomal recessive symmetrical spastic cerebral palsy maps to chromosome 2q24-25. Am J Hum Genet 1999;64:526-32.
52. Hirata H, Nanda I, van Riesen A, et al. Mutations of ZC4H2 are associated with intellectual disability and arthrogryposis multiplex congenita through impairment of central and peripheral synaptic plasticity. Am J Hum Genet 2013;93: 681-95.
53. McMichael G, Haan E, Gardner A, et al. NKX2e1 mutation in a family diagnosed with ataxic dyskinetic cerebral palsy. Eur J Med Genet 2013;56:506-9.
54. Petrovski S, Wang Q, Heinzen EL, Allen AS, Goldstein DB. Genic intolerance to functional variation and the interpretation of personal genomes. PLoS Genet 2013;9:e1003709.
55. Kircher M, Witten DM, Jain P, O’Roak BJ, Cooper GM, Shendure J. A general framework for estimating the relative pathogenicity of human genetic variants. Nat Genet 2014;46: 310-5.
56. McMichael G, Girirajan S, Moreno-DeLuca A, et al. Rare copy number variation in cerebral palsy. Eur J Hum Genet 2013;22: 40-5.
57. Segel R, Ben-Pazi H, Zeligson S, et al. Copy number variations in cryptogenic cerebral palsy. Neurology 2015;84:1660-8.
58. Lawlor KT, O’Keefe LV, Samaraweera SE, et al. Double-stranded RNA is pathogenic in Drosophila models of expanded repeat neurodegenerative diseases. Hum Mol Genet 2011;20:3757-68.
59. Manzini CM, Tambunan DE, Hill RS, et al. Exome sequencing and functional validation in zebrafish identify GTDC2 mutations as a cause of Walker-Warburg syndrome. Am J Hum Genet 2012;91:541-7.
60. Jacquemont S, Coe BP, Hersch M, et al. A higher mutational burden in females supports a “female protective model” in neurodevelopmental disorders. Am J Hum Genet 2014;94: 415-25.
61. Shah PS, Ohlsson A, Perlman M. Hypothermia to treat neonatal hypoxic ischemic encephalopathy. Arch Pediatr Adolesc Med 2007;161:951-8.
62. O’Callaghan M, MacLennan AH. Cesarean delivery and cerebral palsy: a systematic review and meta-analysis. Obstet Gynecol 2013;122: 1169-75.
63. Phelan JP, Ahn MO, Jàuregui I, Phelan SL, Kim C. A timely cesarean decisioneincision time does not prevent fetal brain injury. Am J Obstet Gynecol 1999;180:S112.
64. Doyle LW, Crowther CA, Middleton P, Marret S, Rouse D. Magnesium sulfate for ajog.org Obstetrics Expert Reviews DECEMBER 2015 American Journal of Obstetrics & Gynecology 787 women at risk of preterm birth for neuroprotection of the fetus. Cochrane Database Syst Rev 2009;1:CD004661.
65. The definition and classification of cerebral palsy. Dev Med Child Neurol 2007;49:1-44.
66. Mirzaa GM, Millen KJ, Barkovich AJ, Dobyns WB, Paciorkowski AR. The developmental brain disorders database (DBDB): a curated neurogenetics knowledge base with clinical and research applications. Am J Med Genet A 2014;164A: 1503-11.
67. Maclennan AH. A “no-fault” cerebral palsy pension scheme would benefit all Australians. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2011;51:479-84.
68. Cerebral Palsy Alliance Research Institute. Australian Cerebral Palsy Register. Report 2013. Available at: https://www.cpregister.com/pubs/ pdf/ACPR-Report_Web_2013.pdf. Accessed June 24, 2015.